Мутация ДНК

Специалисты в области медицинской генетики за­нимаются исследованием изменений генома чело­века. В основе этих изменений лежат мутации ДНК, или изменение нуклеотидных последовательностей.

Мутации ДНК могут возникать в каждой клет­ке тела. При появлении мутаций в соматических клетках существует риск развития рака, мутации в половых клетках повышают риск появления по­томства со структурными или функциональными аномалиями, переданными по наследству. Мно­гие мутации являются доброкачественными или молчащими, другие мутации обусловливают раз­личную тяжесть генетических заболеваний (поли­морфизм), третьи — приводят к развитию тяжелых последствий.

Знание некоторых распространенных типов му­таций позволяет лучше понять патогенез многих наследственных заболеваний.

Замена или модификация одной пары основа­ний (точечная мутация) может привести к:

• замены амино­кислоты в синтезируемом белке не происходит, так как мутация возникла в функционально не­активной части генетического кода (молчащая мутация);
• происходит замена аминокислоты (миссенс-мутация),
• в результате мутации ДНК об­разовался стоп-кодон, что приводит к преждев­ременной остановке трансляции и прерыванию синтеза полипептида (нонсенс-мутация).

Вторую основную категорию мутаций составляют делеции и вставки, в этих случаях одно или несколько пар нуклеотидных оснований выпадают из молекулы ДНК или встраиваются в нее.

Третья распространенная форма мутаций ДНК включает тандемный повтор нуклеотидных после­довательностей. Некоторые гены содержат длинные серии идентичных повторов триплетов, например ССССССССССССССС. По не­известной причине многие из этих генов имеют тенденцию к резкому увеличению количества по­второв в определенных ситуациях во время мейоза или на ранних стадиях развития плода. В этих случаях ген инактивируется (путем метили­рования), что приводит к выраженному дефициту или отсутствию кодируемого белка. Оказалось, что многие заболевания человека сопровождают­ся увеличением повторов триплетов (экспансией).

Мутации ДНК можно подразделять на вызывающие увеличение функции или потерю функции. Мута­ции первого типа могут приводить к повышению способности белковой молекулы к выполнению одной или нескольких нормальных функций или, что бывает чаще, к гиперэкспрессии или неадек­ватной экспрессии продукта гена. Такие мутации наиболее часто приводит к развитию аутосомно- доминантных заболеваний. Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 1А, или перонеальная мышечная атрофия — наиболее распространенная форма хронической периферической невропатии детского возраста — возникает в результате дупли­кации гена периферического миелинового белка 22, приводящей к гиперэкспрессии генного продукта. При ахондроплазии, наиболее распространенной скелетной дисплазии с укорочением конечностей, мутация этого типа приводит к усилению функ­ции нормального белка. Ахондроплазия возникает в результате мутации ДНК в рецепторе 3 фактора роста фибробластов, которая приводит к активации ре­цептора даже в отсутствие фактора роста фибро­бластов. Мутации с потерей функции часто наблю­даются при аутосомно-рецессивных заболеваниях, при которых снижение ферментативной активно­сти на 50 % у гетерозигот не приводит к нарушению нормальной функции. С другой стороны, мутации этого типа могут приводить к развитию состояний, при которых синтез 50 % продукта гена оказыва­ется недостаточным для сохранения нормальной функции (гаплоидная недостаточность). Мутации, вызывающие потерю функции, могут оказывать до­минантное негативное действие, если активность аномального белкового продукта препятствует функционированию нормального белка.

Другая категория мутаций ДНК может включать по­явление новых свойств у синтезируемого белка без изменения его нормальных функций. При серпо­видноклеточной анемии замена аминокислоты в молекуле гемоглобина не влияет на способность белка к транспорту кислорода. Однако в условиях дезоксигенации цепи серповидного гемоглобина агрегируют и формируют волокна, деформирую­щие эритроциты. Последняя категория мутаций приводит к аномальной экспрессии гена в про­странстве и времени. Многие гены, вызывающие развитие злокачественных процессов (онкогены), являются нормальными регуляторами клеточной пролиферации во время эмбрионального развития. Однако при их экспрессии у взрослых и в тех клет­ках, в которых они обычно не экспрессируются, они могут способствовать развитию неопластических процессов.

Делеции могут варьировать по протяженности и даже если они не видимы при цитогенетиче­ском исследовании, могут вовлекать несколько генов; такие мутации ДНК часто обозначают термином «микроделеции». Различные перестройки генети­ческого материала могут приводить к развитию состояний, называемых смежными генетическими синдромами. Врач должен иметь в виду возмож­ность этих заболеваний во всех случаях при вы­явлении необычного сочетания и многообразия клинических симптомов или при обнаружении дополнительных симптомов при уже известных состояниях. Например, в связи с близким рас­положением серии генов различные делеции на коротком плече Х-хромосомы у разных пациен­тов приводят к различным комбинациям следу­ющих симптомов: ихтиоз, синдром Каллманна, альбинизм глаз, умственная отсталость, точечная хондродисплазия и низкий рост. Индивидуальная картина заболевания у пациента зависит от вовлечения определенных ге­нов и от потери определенных нуклеотидных по­следовательностей ДНК при данных перестройках генов. Описано множество других смежных гене­тических синдромов человека, включая синдром Смит-Мадженис, Рубинстайна-Тейби, Ди Джор­джи и Прадера-Вилли.

Такие хромосомные перестройки, как транс­локации, также возникают в соматических клет­ках. Наиболее изучены хромосомные перестройки в лимфоидных клетках; некоторые перестройки необходимы для формирования функциональ­ного иммуноглобулина в В-клетках и антигенраспознающих рецепторов в Т-клетках. Крупные сегменты ДНК, которые кодируют вариабельные и консервативные области иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора, физически объединяются на специфической стадии развития иммунокомпетентных лимфоцитов. Перестройки возникают во время развития линии лимфоидных клеток челове­ка и приводят к широкому разнообразию иммуно­глобулинов и Т-клеточных рецепторов. Такие пе­рестройки ДНК в постгерминативных клеточных линиях объясняют отсутствие двух людей, даже среди однояйцовых близнецов, которые полностью идентичны, так как в зрелых лимфоцитах каждого из них имеют место случайно возникающие пере­стройки ДНК.