Множество противоречий вызвало исследование, сфокусированное на соотношении мутаций, таких как Пре-S, базального промотора ядра (BCP), ЭнхансерII (EnhII) и, особенно, преядерных, в геноме вируса гепатита В (HBV) с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В связи с увеличением в последнее время генетических исследований роли вирусов гепатита в развитии гепатоцеллюлярной карциномы, для объективной оценки корреляции был проведен настоящий мета-анализ.
Методы. Был проведен поиск в обычно использующихся базах данных литературы на английском и китайском языках по источникам, опубликованным до 1 февраля 2012 года. Мета-анализ был проведен в основной и случайной эффективных моделях с использованием STATA 10.0. Погрешность была уменьшена методами Эггера и Бегга.
Результаты. В общей сложности были изучены 85 контролируемых исследований с участием 16 745 HBV-инфицированных пациентов, из которых у 5781 развилась гепатоцеллюлярная карцинома. Статистически значимые корреляции наблюдались в преядерных мутациях G1896A (OR=1,46, 95% доверительный интервал [ДИ]=1.15-1.85, POR=0,002), G1899A (OR=3.13, 95% CI=2.38-4.13, PORВСР- двойной мутацией A1762T/G1764A, T1753V, C1653T и гепатоцеллюлярной карциномы. При анализе подгрупп выяснилось, что азиаты с генотипом C или HBeAg-положительные пациенты со сходными мутациями более склонны к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, мутации G1896A и BCP-двойная мутации могут быть связаны с быстрым прогрессированием заболевания печени.
При разделении больных на две группы с четырьмя вариантами печеночной патологии: гепатоцеллюлярная карцинома и рак печени, хронический гепатит и бессимптомное носительств; было обнаружено, что при более серьезных заболеваниях печени выше частота мутаций вируса гепатита В. При BCP-двойной мутации было обнаружено 5,46-кратное увеличение риска развития злокачественной опухоли печени, при T1753V — 2,77-кратное и 2,59-кратное при C1653T. Преядерная мутация G1896A связана с прогрессирующими болезнями и коррелирует с 1,85-кратным увеличением риска более выраженной клинической картины заболевания. Кроме того, отмечена корреляции этих мутаций со скоростью прогрессирования болезни печени. На основании этого можно заключить, что эти мутации будут иметь накопительный эффект в развитии заболеваний печени и, следовательно, более высокую частоту встречаемости мутаций можно наблюдать при злокачественных опухолях печени. Таким образом, эти мутации могут способствовать прогрессированию заболевания печени, помимо их влияния на возникновение гепатоцеллюлярной карциномы.
Тем не менее, исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, в анализ включили большое количество исследований, и неизбежно существуют неоднородности, которые нельзя легко устранить. Таким образом, была принята модель случайных эффектов. При выполнении анализа на чувствительность не было изменено соотношение случаев, что не повлияло на точность полученных результатов. Во-вторых, при настройке на гетерогенность, были исключены случаи по методу Гэлбрейта и в процессе исключения, могли иметь место дополнительные смещения. В-третьих, в анализе подгрупп участвовало только несколько исследований, и доказательства казались недостаточными и неубедительными. В-четвертых, поскольку лишь немногие исследования включали оценку комбинации эффектов этих мутаций на гепатоцеллюлярную карциному, не суммировался общий эффект комбинации этих мутаций. Наконец, были использованы только данные, опубликованные на английском или китайском языках, и таким образом, имеет место потенциал смещения.
Несмотря на эти ограничения, исследование показывает, что преядерные G1896A мутации в значительной степени связаны с увеличением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и прогрессированием заболеваний печени, особенно у выходцев из Азии. Кроме того, G1899A, Pre-S1 и Pre-S2 делеции, а также другие распространенные мутации, как BCP-двойная мутация A1762T/G1764A, T1753V и C1653T коррелируют с риском гепатоцеллюлярной карциномы. Анализ подгрупп все еще нуждается в больших масштабах и хорошо продуманных исследованиях. Причины развития гепатоцеллюлярной карциномы могут быть отнесены к нескольким факторам, известное является лишь верхушкой айсберга. Будущие исследования могут быть сфокусированы на взаимодействии эпигенетических влияний, а также генетических вариаций. Конечно, во внимание стоит принимать окружающую среду и другие внешние факторы.
Выводы. Преядерные мутации G1896A, G1899A, делеции в Пре-S зоне, а также другие часто встречаются мутации связаны с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у азиатов, и может прогнозировать быстрое прогрессирование болезни печени.