Синдром Леш-Нихана

Синдром Леша-Нихана — это редкое наруше­ние пуринового обмена, наследуемое сцеплено с Х-хромосомой и обусловленное недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы.

В норме этот фермент присутствует во всех клет­ках, в наибольшем количестве он содержится в головном мозге, особенно в базальных ганглиях. Проявления синдрома включают гиперурикемию, задержку умственного развития, церебральный па­ралич с ранним хореоатетозом и более поздней спастичностью мышц и дистонией, дизартрию. В пе­риод прорезывания зубов больные дети начинают постоянно кусать себя.

Различают несколько клинических вариантов синдрома Леш-Нихана. Нарушение дви­гательных функций, склонность к самоповреждению и, вероятно, степень умственной отсталости коррелируют с остаточной активностью фермента. У большинства больных с классическим синдро­мом Леша-Нихана активность фермента ниже определяемого уровня. При частичной недоста­точности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Келли-Зигмиллера), когда фер­мент сохраняет 1,5-2% своей нормальной актив­ности, превалируют неврологические симптомы. При сохранении более 8% активности фермента функции коры головного мозга почти не страда­ют, но развивается тяжелая форма подагры. На­рушения когнитивных способностей при синдроме Леша-Нихана и вариантах недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы каче­ственно сходны. Однако количественные показа­тели почти всех нейропсихологических тестов при частичной недостаточности фермента занимают промежуточное положение между нормой и син­дромом Леша-Нихана.

Генетика

Ген гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT) расположен на длин­ном плече Х-хромосомы. Известна его полная нуклеотидная последовательность (око­ло 44 тыс. пар нуклеотидов, 9 экзонов). Синдром Леша-Нихана и его варианты наблюдаются прак­тически только у мужчин. Крайне редкие случаи этих заболеваний у женщин объясняют неслучай­ной инактивацией Х-хромосомы. В отсутствие гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы нормальный обмен гипоксантина невозможен, что приводит к избыточному образованию моче­вой кислоты с клиническими проявлениями по­дагры, требующей специфической лекарственной терапии (аллопуринол). Из-за недостаточности фермента в СМЖ накапливается гипоксантин, но не мочевая кислота, которая в мозговой ткани не образуется и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поведенческие сдвиги связаны не с гиперурикемией или накоплением гипоксанти­на, а с какими-то другими факторами, поскольку при частичной недостаточности фермента или при врожденной изолированной гиперурикемии такие сдвиги отсутствуют.

Частота классического синдрома Леша-Нихана колеблется в пределах 1:100000-1:300000; распространенность вариантных форм заболевания неизвестна. Больные с классическим синдромом из- за поражения почек и дыхательной системы редко доживают до 30 лет. При частичной недостаточно­сти фермента почки страдают в гораздо меньшей степени, продолжительность жизни может быть нормальной.

Патофизиология

МРТ выявляет уменьшение объема ядер базальных ганглиев. При аутопсии 3 больных с крайне низкой активностью фермен­та обнаружено уменьшение числа дофаминовых терминалей в черной субстанции и мезолимбической области головного мозга на 65-90%, хотя в самих клетках черной субстанции уровень дофа­мина оставался нормальным. В наибольшей сте­пени были повреждены хвостатое ядро, скорлупа и прилегающее ядро. Функциональные нарушения связаны, вероятно, не с уменьшением числа клеток, а с меньшим разветвлением дендритов. Нарушения обмена медиаторов проявляются снижением кон­центрации дофамина и его метаболитов в СМЖ и подтверждаются данными ПЭТ. В хвостатом ядре и скорлупе выявлено ослабление обратного захвата дофамина.

Механизм развития неврологических и поведенческих сдвигов при недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы остается неясным.

Клинические проявления

При синдроме Леша-Нихана задержка развития и неврологи­ческие симптомы отмечаются не сразу после рож­дения, а лишь через 3-4 мес., когда проявляется мышечная гипотония, возникают приступы рвоты и нарушается выделение мокроты. К 8-12 мес. по­являются экстрапирамидные симптомы — хорея и дистония. Примерно к 1 году развиваются пира­мидные нарушения — гиперрефлексия, постоян­ный клонус стоп, положительный рефлекс Бабинского; ноги при ходьбе перекрещиваются, словно ножницы. В это же время, а иногда и позже воз­никает спастичность мышц.

Обычно отмечают некоторую умственную отсталость, хотя результаты отдельных психологических тестов остаются на нижней границе нормы. Из-за двигательных нарушений и дизартрии показатели умственного развития больных могут оказаться заниженными.

Склонность к самоповреждению при синдроме Леш-Нихана проявляется уже в годовалом возрасте, но иногда только у подростков. При этом все ощущения сохраняются. Обычно больные начинают кусать себя, но потом возникают и другие формы самоповреждения. Чаще всего больные кусают свои пальцы, губы и слизистую оболочку щек, вследствие чего образуются глубокие раны. Иногда приходится уда­лять молочные зубы. Нередко укусы наносятся преимущественно с одной стороны тела. Характер поведения отличается от такового при других формах умственной отсталости, для которых более характерно нанесение себе ударов, особенно по голове. Чтобы предотвратить самоповреждение больных обычно туго пеленают или связывают. При осла­блении пут больные выглядят очень испуганными и сразу же суют пальцы в рот. Часто приходится связывать локти. Пеленание успокаивает ребенка. Дизартрия препятствует общению с окружающими, но более развитые дети обычно способны выражать свои желания и заниматься с логопедом.

Самоповреждение — форма навязчивого поведения, которое дети безуспешно пытаются кон­тролировать. Когда они становятся старше, то сами обращаются за помощью к окружающим и дают им знать, когда можно развязать пеленки. В некоторых случаях больные наносят себе вред умышленно. Навязчивое агрессивное поведение может прояв­ляться и по отношению к другим, которых больные пытаются схватить, ущипнуть, ударить или оскор­бить словами. Потом могут последовать извинения и объяснения неумышленности своего поведения. Иногда больные бьются руками, ногами или голо­вой о твердые предметы, суют пальцы в глаза, или у них возникает психогенная рвота.

Диагностика синдрома Леш-Нихана

На синдром Леша-Нихана ука­зывает дистония и самоповреждение губ и пальцев. При частичной недостаточности фермента отмечается либо только гиперурикемия, либо гиперурикемии в со­четании с дистоническими движениями, но без попыток самоповреждения. Недостаточность фер­мента очень вероятна в тех случаях, когда уровень кочевой кислоты в сыворотке крови превышает ^’5 мг%, а отношение мочевая кислота/креатинин в моче более 3:4, особенно когда это сочетается с Неврологическими симптомами. Окончательный Диагноз требует определения активности фермента в лизате эритроцитов. При классическом синдроме Леша-Нихана активность фермента почти нулевая, а при вариантных формах колеблется от 1,5 до 60% нормы. Результаты определения активности фермента в фибробластах кожи хорошо коррелируют с тяжестью болезни. Для выявления носителей используют методы секвенирования гена.

Дифференциальная диагностика синдрома Леш-Нихана включает дру­гие причины мышечной гипотонии и дистонии в грудном возрасте. Синдром Леш-Нихана не­редко путают с детским церебральным параличом. При подозрении на церебральный паралич у детей с нормальным пре-, пери- и постнатальным разви­тием необходимо исключить синдром Леш-Нихана. При частичном дефекте гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы возрастает риск острой почечной недостаточности. Поэтому диагностика этой формы заболевания крайне важна.

Выяснение молекулярных причин болезни по­зволило разработать эффективные методы меди­каментозного лечения гиперурикемии, подагриче­ских тофусов, мочекаменной болезни и невропатии. Одно только снижение мочевой кислоты при синдроме Леш-Нихана, даже если эти меры применяются с самого рождения, не устраняет не­врологических и поведенческих нарушений. К наи­более серьезным осложнениям данного синдрома относятся почечная недостаточность и травмы, на­носимые больным самому себе.

Лечение синдрома Леш-Нихана

Медикаментозное лечение направле­но в первую очередь на предотвращение почечной недостаточности (снижение мочевой кис­лоты аллопуринолом) и самоповреждений (контроль поведения и психологическая под­держка, а также пеленание или удаление зубов). Фармакологические способы уменьшения тревож­ности и спастичности мышц дают неоднозначные результаты. Лекарственные средства применяют профилактически для успокоения больного, ста­билизации его настроения и устранения попыток самоповреждения. Стандартов такой терапии не существует, но при беспокойстве можно использо­вать диазепам, при агрессивном поведении — рисперидон, а для стабилизации настроения — карбамазепин или габапентин.

Сообщалось о рождении здорового мальчика при использовании предымплантационной генетиче­ской диагностики синдрома Леш-Нихана и экс­тракорпорального оплодотворения.

Лечение синдрома Лиша-Нихана должно быть направлено на устранение мотивации к самоповреждению и биологической основы этого явления. Одна только поведенческая психотерапия, основанная на инструментальном принципе, не может служить адекватным методом лечения, хотя и помогает в отдельных случаях. По­сле любого стресса саморазрушительное поведение больного может возобновиться. Следует стремить­ся к устранению страха больного перед свободой движений. Чаще всего для модификации поведе­ния используют систему неодобрений и поощре­ний. Устранение стрессов помогает больному войти в более тесный психологический контакт с окружа­ющими. Электрошоковая терапия или аналогич­ные методы при синдроме Леша-Нихана не дают эффекта. Напротив, применение таких методов может усугубить поведенческие сдвиги.

Для профилактики самоповреждений использу­ют пеленание больных днем и ночью. Время огра­ничения свободы движений зависит от возраста, в котором появляются соответствующие симптомы. Старшие дети с синдромом Леша-Нихана могут сами выбирать время и способ ограничения свобо­ды движений. Систематическая поведенческая те­рапия позволяет уменьшить это время. Часто боль­ным удаляют зубы или надевают на них специаль­ные прокладки. Наиболее эффективно устранение стрессов и усиление внимания к нуждам ребенка. Справляться с навязчивым желанием причинить себе вред помогают физический комфорт, удобное пеленание, успокаивающие разговоры и какие-либо интересные занятия. Почти 50% семей, в которых есть больной ребенок, считают эффективной систему поощрений правильного поведения. Целесообраз­ность стабилизации настроения при синдрома Леш-Нихана с помощью противосудорожных средств требует дальнейшей оценки.