Гемохроматоз

Гемохроматоз это наследуемое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее у 5 из 1000 человек европеоидной расы.

Гемохроматоз характеризуется чрезмерным накоплением железа и отложением гемосидерина, которые вызывают поврежде­ние ткани и дисфункцию органа. Если в семье этого заболевания нет, оно редко появляется до 40 лет, при этом мужчины поражаются в 10 раз чаще женщин, которые защищены менструацией. Повышенное поглощение железа кише чником и отложение во внутренних органах могут привести к развитию цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии, гипофизарной дисфункции (включая гипогонадизм), сухого синдрома и пигментации кожи, в основном меланином. Артралгии (44%) были среди самых частых и самых неприятных жалоб.

Причины

Ген гемохроматоза был обнаружен в 1996 г. с помощью методов позиционного клонирования около локуса лейкоцитарного антигена человека на хромосоме 6. Более 90% типичных пациентов являются носителями мутации С282У в гене НРЕ. Гомозиготные и гетерозиготные генотипы коррелиру­ют с выраженным или слабым проявлением болезни соответственно. Ассоциация гемохроматоза с артритом больше всего распространена у гомозигот с самой тяже­лой перегрузкой железом. Мутация С282У больше распространена среди белой расы, а у большинства гомозигот по С282У наблюдается увеличение уровня сывороточного ферритина и насыщения трансферином. Однако отсутствие мутации С282У у представителей цветных рас не объясняет высокие средние значе­ния концентраций сывороточного ферритина и трансферрина.

Длительный чрезмерный прием железа с пищей и повторное переливание крови при хронической гипопролиферативной анемии и талассемии могут привести к отложению железа. Если перегрузка железом не сопровождается повреждением ткани, такое нарушение называется гемосидерозом. Если наблюда­ется повреждение ткани, такую патологию называют вторичным гемохроматозом. Накопление железа в макрофагах при вторичном гемохроматозе ассоциировано с меньшим повреждением ткани и дисфункцией конечного органа по сравнению с идиопатической формой.

Иерсиниозный инфекционный артрит, или сепсис, является необычным ослож­нением, которое может возникать у людей с гемохроматозом из-за необходимо­сти для бактерий богатой железом окружающей среды. Вирусные гепатит В и гепатит С могут усиливать повреждение печени у больных с гемохроматозом.

Хронический прогрессирующий артрит, в основном поражающий второй и третий пястно-фаланговый и проксимальные межфаланговые суставы, является первым проявлением болезни приблизительно в половине слу­чаев. Поражение суставов — обычно самый частый ревматический признак гемохроматоза на момент установки диагноза. Может быть поражена только доми­нирующая рука либо ее поражение может быть более тяжелым. Суставы пальцев и лучезапястный сустав немного болезненны, объем движений в них ограничен. Крупные суставы, такие как плечевые, тазобедренные и коленные, могут также быть затронуты. Артропатия тазобедренного или плечевого суставов при гемох­роматозе в ряде случаев может быстро прогрессировать. Истинная утренняя ско­ванность не характерна для гемохроматоза.

Диагностика

Рентгенологические изменения при гемохроматозе напоминают остеоартроз, за исключением того, что при гемохроматозе остеофиты менее выражены. Эрозия шиловидного отростка локтевой кости может вызвать подозрение на наличие ревматоидного артрита, но нерегулярное сужение щели сустава и формирование склеротических кист более характерны для дегенеративного процесса. Хотя могут поражаться дистальные межфаланговые суставы, изменения запястно-пястных суставов нетипичны для генерализованного остсоартроза. Похожие изменения могут возникать при болезни отложения кристаллов дигидрата пирофосфа­та кальция без гемохроматоза. Может присутствовать диффузный остеопороз, по-видимому, связанный с гипогонадизмом, но также возможно прямое влия­ние железа на кости. Хондрокальциноз характерен для артропатии и является поздним осложнением приблизительно у 50% пациентов; он может быть един­ственным отклонением. Могут затрагиваться гиалиновый хрящ плечевого, луче­запястного, тазобедренного и коленного суставов, а также волокнистый хрящ треугольной связки запястья и лонного сочленения. В этих случаях наблюдаются совмещенные приступы синовита, индуцированного кристаллами дигидрата пирофосфата кальция. При выявлении хондрокальциноза следует всегда предпо­лагать возможность гемохроматоза.

Лабораторные показатели

Синовиальная жидкость имеет нормальную вязкость, при этом количество лейкоцитов ниже 1000 клеток/мм3. Во время острых эпизодов псевдоподагры в синовиальной жидкости может быть выявлен лейкоцитоз и кристаллы пирофос­фата кальция. За исключением таких эпизодов, скорость оседания эритроцитов обычно нормальна. У пациентов с хронической болезнью печени тесты на ревма­тоидный фактор могут быть позитивными.

Диагноз может подозреваться при увеличении концентрации сывороточного железа и ферритина с увеличенной насыщенностью плазмы железосвязывающим белком трансферрином. Последний, однако, более специфичен и должен быть расценен как краеугольный признак для диагностики. Для популяционного скри­нинга тест определения связывающей способности несвязанного железа показал более высокую чувствительность и меньше ложноположительных результатов. Пункционная биопсия печени позволяет достоверно определить перегрузку железом при гемохроматозе, но в настоящее время она обычно выполняется в случаях сомнительного диагноза или чаще для оценки тяжести повреждения печени, связанного с фиброзом, циррозом или гепатомой.

При идиопатическом гемохроматозе отложения железа затрагивают клетки паренхимы печени, тогда как ретикулоэндотелиальные клетки больше поражены при вторичных формах. При гемохроматозе синовиальная биопсия выявляет отложение железа в синовиоцитах типа В покровного слоя синовиальной обо­лочки. При ревматоидном артрите, травматическом гемартрозе, гемофилии и виллонодулярном синовите отложения находятся в более глубоких слоях или в фагоцитах типа А покровного слоя синовиальной оболочки. Отложения гемосидерина также могут быть обнаружены в хондроцитах. Накопление железа может быть выявлено в биоптатах кожи, слизистой оболочки кишечника, костном мозге или в осадке мочи. Если это доступно, проводят прямое неинвазивное магнитное измерение отложений железа в пече­ни, которое представляет собой количественный метод раннего обнаружения перегрузки железом или быстрой оценки эффекта лечения.

Патогенез артрита при гемохроматозе неизвестен, поскольку дегенеративные изменения суставов необязательно развиваются в связи с накоплением железа в синовиальной обо­лочке. Низкая частота хондрокальциноза у пациентов с гемофилией и ревмато­идным артритом позволяет думать об участии гемосидерина в развитии хондро­кальциноза. Считается, что ионное железо могло бы ингибировать активность пирофосфатазы и привести к локальному накоплению пирофосфата кальция в суставе. Отложение кальция в хряще, вероятно, предрасполагает к возникнове­нию воспалительных и дегенеративных изменений суставов.

После выявления гемохроматоза у любого пациента необходимо обязательно провести биохимический скрининг у родственников первой степени с целью профилактики. Скрининг может быть проведен на основе измерения сывороточного железосвязывающего трансферрина или теста ШВС. Генотипирование мутации С282У гена — ценный диагностический метод, позволяющий определить риск развития у здоровых родственни­ков. Однако оно не выявляет признаков отложений железа и не позволяет про­гнозировать течение болезни.

Лечение

Агрессивная флеботомия способствует долговечности и может предотвратить или способствовать обратному развитию повреждения органа. Необходимы еже­недельные флеботомии, пока не истощатся запасы железа и пока не разовьется умеренная анемия. Венесекреция может не предотвратить прогрессирование артрита при гемохроматозе, но в некоторых случаях после такого лечения при­знаки артрита могут уменьшиться. Существует мнение, что профилактическую флеботомию следует использовать с учетом генетической предрасположенно­сти. Железнохелатирующая терапия с внутривенным введением дефероксамина в основном эффективна, но непрактична из-за дороговизны и потребности во внутривенном введении препарата. Симптомы артрита может быть трудно кон­тролировать даже с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Нужно избегать агентов, требующих печеночного метаболизма, таких как диклофенак или набуметон. При необходимости можно провести эндопроте­зирование тазобедренного, коленного или плечевого сустава.