Мужское бесплодие

ВОЗ определила бесплодие как неспособность сексуально активной пары достичь беременности, несмотря на незащищенный половой акт в фертильной фазе менструального цикла, в период больше 12 месяцев. Установлено, что коли­чество пар, обращающихся за медицинской помощью для лечения бесплодия, состав­ляет от 4 до 17%. 3-4% всех пар остаются ненамеренно бездетными до конца их репродуктивного периода.

У 20% бесплодных пар основная проблема — у партнера мужского пола; в других 26 % проблемы существуют у обоих партнеров; таким образом, партнер мужского пола «вносит вклад» в бесплодность примерно в половине случаев. Распространение бесплодия значительно влияет на взаимоотношения пары, качество жизни и расходы на медицинские услуги.

Причины мужского бесплодия и патофизиология

Специфическую при­чину бесплодия невозможно определить у 40-60% мужчин. Большинство бес­плодных мужчин имеют идиопатическую олигозооспермию.

Типичные диагнозы у обследованных на предмет мужского бесплодия

Излечимые причины бесплодия — недостаточность гонадотропинов и обструкция, есть только у малого числа мужчин, но важно распознавать их, поскольку доступно эффективное лечение. Варикоцеле наблюдают у 10-30% мужчин с бесплодием; его роль, какая бы она ни была, в патофизиологии мужского бесплодия остается неясной. Увеличивается коли­чество генетических расстройств, вовлеченных в специфические аномалии развития половых клеток; кроме того, ряд системных поражений влияет на сперматогенез. Из них синдром Клайнфельтера и микроделеции Y-хромосомы — наиболее распростра­ненные расстройства, поражающие вместе 10-20% пациентов. Хотя распространенность антиспермальных антител у бесплодных мужчин выше, чем у фертильных, механизмы, с помощью которых антиспермальные антитела вызывают бесплодие, неизвестны.

Другие расстройства, ассоциированные с бесплодием

Двустороннее врожденное отсутствие семявыносящего протока и мутации CFTR

Большинство пациентов с классической легочной формой кистозного фиброза страдают от обструктивной азооспермии, обусловленной врожденным отсутствием семявыносящего протока. Дополнительно мутации области, кодирующей ген регу­лятора проводимости кистозного фиброза (CFTR), могут привести к врожденному отсутствию протока без развития классической легочной формы болезни. Почти у 70% мужчин с отсутствием семявыносящего протока есть мутации гена CFTR. Около 50% гомозиготны по типичным аномалиям гена кистозного фиброза, а некоторые имеют составную гетерозиготность.

Дисфункция гонад, ассоциированная с серповидноклеточной анемией и ?-талассемией

Значительная часть мужчин с серповидноклеточной анемией имеют низкие уров­ни тестостерона и страдают первичной тестикулярной дисфункцией. Считают, что тестикулярная дисфункция обусловлена микроинфарктами в яичках, происходящи­ми в результате вазоокклюзивной болезни. Однако сообщали о гипогонадотропном гипогонадизме, обусловленном гипоталамо-гипофизарной дисфункцией у мужчин с серповидноклеточной анемией.

Гипофизарная и гонадная дисфункции случаются при талассемии из-за отложения железа в этих тканях. Гипогонадотропный гипогонадизм — доминирующая форма синдрома андрогенной недостаточности у мужчин с талассемией и может быть эффективно пролечена с помощью гонадотропной заместительной терапии. Гипофизарная и тестикулярная перегрузка и возникающий гипогонадизм могут быть предотвращены с помощью профилактической железохелатирующей терапии.

Гипогонадизм при миотонической дистрофии

Распространение CrG-повторов в гене DMPK вызывает миотоническую дистро­фию, аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся миотонией, лобным облысением, прогрессирующей мышечной слабостью и тестикулярной атрофией. 75% пациентов с миотонической дистрофией имеют тестикулярную атрофию, главным образом обусловленную дегенерацией семенных канальцев. Хотя клетки Лейдига сохранены, сывороточные уровни тестостерона низкие у многих пациентов.

Мужское бесплодие, связанное с диабетом

Мужчины с сахарным диабетом могут страдать бесплодием по многим причинам, например из-за ретроградной эякуляции, обусловленной автономной нейропатией. Эректильная дисфункция также широко распространена у мужчин, которые страдают диабетом больше 10 лет. У мужчин с сахарным диабетом 2 типа чаще обнаруживают более низкий уровень тестостерона, чем у контрольных лиц соответствующего возраста.

Диагностика мужского бесплодия

Клиническое обследование при мужском бесплодии

Обследование бесплодной пары должно включать одновременно партнеров и женского, и мужского пола. Начальное обследование должно быть сфо­кусировано на общем состоянии здоровья, сопутствующих медицинских проблемах (эректильная дисфункция, сахарный диабет и автономная нейропатия), которые могут быть ассоциированы с ретроградной эякуляцией, а также факторах образа жизни (расстройства питания, чрезмерная физическая нагрузка) и злоупотребле­нии расслабляющими веществами (марихуаной, кокаином, опиатами и алкоголем). Продолжительность бесплодия, раннее имевшиеся свидетельства фертильности муж­чины или женщины, использование контрацептивов, половая функция, частота и время полового акта по отношению к менструальному циклу и половая практика должны быть известны. Время пубертатного развития, частота бритья, потеря волос и распределение волосяного покрова должны быть учтены. Дополнительно выясняют историю травмы мошонки, мочеполовой инфекции, болезней, передающихся поло­вым путем, хирургических операций на мошонке или паховой области, включая герниопластику и вазэктомию, рака, прежнего лечения рака химиотерапевтическими препаратами и лучевого воздействия на паховую и мошоночную области.

Обследуют пациента в плане андрогенной недостаточности. Пропорции тела (отно­шения роста к размаху рук и верхнего сегмента к нижнему), голос (высокий или нет), распределение волосяного покрова, включая низ живота, мышечная масса и тело­сложение, отсутствие или наличие гинекомастии могут указывать на гипогонадизм. Тестикулярный объем следует измерять с помощью орхидометра Прадера. Очень маленькие яички могут указывать на синдром Клайнфельтера или андрогенную недостаточность. Пациента осматривают для исключения крипторхизма, варикоцеле или изменений семявыносящего протока. Для оценки размеров простаты выполняют пальцевое ректальное обследование.

Лабораторные исследования

Лабораторные анализы при мужском бесплодии должны включать оценку общего состояния здоровья путем проведения полного анализа крови, биохимическо­го анализа крови и анализа мочи. Три и более образцов семени, полученных путем мастурбации после по меньшей мере 48-часового периода воздержания следует оценить по объему, концентрации семени и количества сперматозоидов, их подвижности, морфологии. Согласно ВОЗ нормальный образец семени имеет объем более 2 мл, концентрацию более 20 миллионов/мл, общее количество сперма­тозоидов больше 40 млн в эякуляте. Больше 50% сперматозоидов должны проявлять под­вижность вперед, а более 30% клеток должны иметь нормальную морфологию. Значимость лейкоцитов в сперме неясна. Лейкоциты в семени необязательно свидетельствуют об инфекции желез дополнительной секреции.

Измерение уровней общего тестостерона, лютеиниризующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) поможет диагностировать гипогонадизм и определить, является ли он первичным или вторичным. Высокие уровни ЛГ, ФСГ при наличии низких концентраций тестостерона характерны для первичной тестикулярной недо­статочности. Мужчинам с первичной тестикулярной недостаточностью следует про­вести анализ кариотипа для исключения синдрома Клайнфелтера (47,ХХУ) или его вариантов. Повышенные уровни тестостерона, ЛГ у мужчин, выглядящих гипогонадными, предполагают нечувствительность к андрогенам. Мужчинам с синдромом нечувстви­тельности к андрогенам следует провести анализ кожных фибробластов на связывание андрогенов или ДНК периферических лимфоцитов для генетического тестирования мутаций в генах рецептора андрогенов или 5а-редуктазы. Изолированное повышение сывороточного содержания ФСГ с нормальными уровнями ЛГ, тестостерона часто предполагает селективное нарушение отделения половых клеток. Мужчины с гипогонадотропным гипогонадизмом нуждаются в дополнительном обследовании для определения при­чины гонадотропной недостаточности и исключения гиперпролактинемии, гипофи­зарных объемных поражений и гемохроматоза,

У мужчин с азоспермией и нормальными уровнями ЛГ, тестостерона следует исключить обструкцию мочеполового тракта, обусловленную врожденным отсутствием протока, придатка яичка или приобретенным обструктивным нарушением. Следует проверить постэякуляторную мочу для исключения ретроградной эякуляции. Очень низкие уровни фруктозы в семенной жидкости предполагают отсутствие семенных пузырьков или их обструкцию. Таких пациентов направляют к урологу для исследования, биопсии яичек для исключения обструкции или недостатка половых клеток. Мужчин с отсутствием семявыносящего протока, семенных пузырьков целесообразно протестировать на мутации в гене муковисцидоза.

Специализированные исследования функции спермы при мужском бесплодии

Полезность таких исследований спермы при мужском бесплодии ограничена, и эти тесты следует проводить строго в специализированных лабораториях и только у мужчин, которые имеют нор­мальные уровни гормонов и низкое или нормальное количество сперматозоидов. Исследования функции спермы включают тест на пенетрацию шеечной слизи, тесты на акросомальную реакцию, пенетрацию свободной зоны яйцеклетки хомячка и тест на связывание с zona pell?cida человека. Клиническая польза теста на акросомальную реакцию неясна. Положительный тест пенетрации ооцита свидетельствует, что сперматозоиды способны к капацитации и акросомной реакции и могут пенетрировать и сливаться с яйцеклеткой хомячка. Хотя этот тест имеет хорошую конкордантность с оплодотворением in vitro, наблюда­ют высокую частоту ложноотрицательных результатов.

Компьютерные системы оценки спермы удобны, но они не предоставляют реаль­ных преимуществ перед ручными методами в плане оценки морфологии сперматозои­дов, кроме того, они допускают ошибки в определении концентрации спермы.

Биопсия яичек

Тестикулярная биопсия при мужском бесплодии может быть полезна при азооспермии и нормаль­ных уровнях тестостерона и ЛГ, у которых следует исключить ретроградную эякуля­цию путем анализа постэякулярной мочи на наличие спермы и семенной жидкости на наличие фруктозы. Если в семенной жидкости имеется фруктоза, следует провести тестикулярную биопсию и исследование для исключения обструкции и установления сперматогенеза в яичках.

Тестикулярная биопсия также полезна для забора сперматозоидов или сперматид для внутрицитоплазматической инъекции сперматозоидов при азооспермии, когда сперматозоиды не могут быть получены из эякулята. Была достигнута фер­тильность с помощью внутриплазматической инъекции сперматозоидов, забранных из тестикулярного биоптата, у мужчин с азооспермией и синдромом Клайнфельтера, а также другими заболеваниями.

Генетическое тестирование при мужском бесплодии

Поскольку генетические расстройства составляют значительную часть причин мужского бесплодия, генетическое тестирование бесплодного мужчины и потомков будет иметь все большее значение, особенно у пар, у которых рассматривается вопрос об внутриплазматической инъекции сперматозоидов (ICSI, ИКСИ). Бесплодные мужчины, которые страдают врожденным отсутствием семявыносящего протока, семен­ных пузырьков, должны обследоваться на предмет мутаций гена муковисцидоза.

Проводят скрининг бесплодных мужчин с азооспермией, тяжелой олигозооспермией, причина мужского бесплодия у которых не может быть выяснена, на предмет микроделеций У-хромосомы. Обдумывают определение кариотипа у бес­плодного пациента с необструктивной азооспермией, особенно если рассматривают вопрос о проведении ICSI. Это обусловлено тем, что потомки, рожденные после ИКСИ, имеют более высокую частоту анеуплодии половых хромосом, чем в общей популяции; кроме того, распространенность нарушений половых хромосом существенно выше у бесплодных мужчин, особенно среди тех, которые страдают азооспермией.

Обсуждают мутации гена СREM у мужчин с постмейотическим блоком половых клеток. Многие системные заболевания (сахарный диабет, гемоглобинопатии и миотоническая дистрофия) имеют генетическую основу; эти пациенты также нуждаются в генетическом консультировании.

Лечение мужского бесплодия

Эндокринолог может играть основную координирующую роль в лечении бес­плодной пары, начав рациональное диагностическое обследование для выяснения специфической излечимой причины бесплодия и направив на обследование тех, кому требуется более специализированная помощь. Особенно важно для эндокринолога идентифицировать и лечить гонадотропную недостаточность, поскольку заместитель­ная гормональная терапия при этом расстройстве высокоэффективна. Эндокринолог должен быстро выяснить, страдает ли пациент неизлечимой стерильностью, в слу­чае которой пара должна быть соответствующим образом проконсультирована на предмет усыновления или искусственной инсеминации донорской спермой. Во всех случаях эндокринолог должен предоставлять паре реалистичный прогноз, «за» и «против» различных вариантов лечения, давать оценку расходов и уводить пару от вмешательств, заведомо неэффективных.

Индукция фертильности при гипогонадотропном гипогонадизме

При мужском бесплодии идиопатическим гигонадотропным гипогонадизмом сперматогенез может быть индуцирован путем назначения либо гонадотропинов, либо импульсных инфузий гонадолиберина. И пульсирующая терапия гонадолиберином, и гонадотроп­ная заместительная терапия одинаково эффективны в индуцировании сперматогенеза при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме.

Liu сравнил режим назначения ХГЧ/ЧМГ (хорионический гона­дотропин человека/человеческий менопаузальный гонадотропин) с пульсирующей терапией гонадолиберином в плане их эффективности индуцирования спермато­генеза.

Два вида терапии значительно не различалась ни во времени первого появления семени, ни в частоте беременностей. Успешный терапевтический ответ на гонадолиберин требует интактного гонадотропного механизма, поэтому эта форма лечения не служит вариантом терапии у пациентов с пангипопитуитаризмом.

Препараты гонадотропина

Хорионический гонадотропин выделяют из мочи беременных, он имеет главным образом активность ЛГ; стимулирует клетки Лейдига продуцировать тестостерон путем взаимодействия с рецепторами ЛГ/ХГЧ. ХГЧ, произведенный из мочи постменопаузальных женщин, обладает активностями ЛГ и ФСГ в равных пропорциях.

Высокоочищенные препараты человеческих ЛГ и ФСГ, выделенные из гипо­физов трупов человека которые стали доступны для исследовательских целей от Национального гипофизарного агентства NIDDK, более не рекомендованы. Развитие болезни Крейцфельда-Якоба у небольшого количества пациентов, леченных ранни­ми препаратами человеческого гормона роста, привело к отзыву и прекращению использования всех человеческих гипофизарных гормонов, полученных из трупов для терапевтических целей. Высокоочищенные препараты человеческого ФСГ ком­мерчески доступны для использования в гинекологической сфере и были применены для лечения мужчин с гонадотропным гипогонадизмом.

Рекомбинантный человеческий ФСГ, экспрессируемый линией яичниковых клеток китайского хомяка, был одобрен для индукции сперматогенеза при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме. Фармакокинетика человеческого ФСГ, полученного из мочи, и рекомбинантного ФСГ схожа.

Гонадотропиновая терапия при мужском бесплодии

Лечение идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма начина­ют с 1000 Ед ХГЧ, назначаемого внутримышечно 3 раза в неделю. Измеряют сыво­роточные уровни тестостерона через 6 -8 недель после начала терапии ХГЧ и через 48-72 ч после инъекции. Подбирают дозу для достижения сывороточных уровней тестостерона средненормального диапазона. Во время терапии гонадотропином проводят монито­ринг количества сперматозоидов на ежемесячной основе.

Если после 6 мес монотерапии ХГЧ сывороточные уровни тестостерона находятся в средненормальном диапазоне, но концентрации семени низкие, добавляют ФСГ. Это может быть осуществлено с использованием высокоочищенного ФСГ или рекомбинантного ФСГ. Выбор дозы ФСГ является эмпирическим. Начинают с 75 МЕ препарата 3 раза в неделю в сочетании с инъекциями ХГЧ.

Если после 3 месяцев комбинированной терапии мужского бесплодия концентрация спермы все еще низ­кая, увеличивают дозу рекомбинантного ФСГ до 150 Ед 3 раза в неделю. Предупреждают пациентов вначале о потенциальной продолжительности и стоимости лечения и предоставляют консервативные оценки частоты успеха лечения, поскольку оно может занять 18-24 месяцев или более, чтобы сперматогенез восстановился. Пары часто проявляют нетерпение и преждевременно отказываются про­должать лечение мужского бесплодия.

Осложнения

Гонадотропная терапия мужского бесплодия обычно хорошо переносится и имеет низкую частоту неблагоприятных эффектов, но она дорогостоящая. Неудача лечения, обусловлен­ная появлением антител к человеческому гонадотропному гонадотропину, является необычным событием, извивающимся менее чем у 1% леченых мужчин. Гинекомастия — необычное осложнение терапии. Аллергические реакции чрезвычай­но редки.

Исходы

Двумя благоприятными прогностическими факторами гонадотропной терапии мужского бесплодия у гипогонадотропных мужчин служат объем яичек при обращении к врачу и время начала гипогонадизма (в препубертатный или постпубертатный период). У мужчин с постпубертатным началом гипогонадизма сперматогенез обычно можно повторно инициировать монотерапией ХГЧ; частота успеха при этом высока. С другой стороны, мужчины, у которых гипогонадотропный гипогонадизм развился до того, как период полового созревания завершился, обычно не отве­чают на монотерапию ХГЧ, а требуют комбинированной терапии ХГЧ и ФСГ более продолжительное время, и средняя частота успеха ниже.

Прежнее лечение андрогенами, похоже, не влияет на последующий ответ на гона­дотропную терапию.

Степень гонадотропной недостаточности (что отражает объем яичек до лечения) является важной детерминантой ответа на гонадотропную терапию. В целом мужчи­ны с объемом яичек более 8 мл имеют более высокую частоту ответов, чем те, у кого этот показатель был менее 4 мл. Наличие сопутствующей или ассоциированной первичной тестикулярной аномалии будет ослаблять тестикулярный ответ на гона­дотропную терапию. Некоторые пациенты с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом также страдают крипторхизмом; эти пациенты могут не отвечать хорошо на терапию ХГЧ.

Варианты лечения азооспермии

Прогноз при мужском бесплодии из-за азооспермии, тотальной тератозооспермии и первичной тестикулярной недостаточности с азооспермией плохой. Для этих мужчин усыновление и искусственная инсеминация с использованием донорской спер­мы служат благоразумными вариантами. С появлением ICSI прогноз у мужчин с азооспермией улучшился. Существуют сообщения о нескольких случаях успешных беременностей у партнерш мужчин с азооспермией или синдромом Клайнфельтера, достигнутых с помощью интрацитоплазматической инъекции спермы, полученной при тестикулярной биопсии, в ооцит. Palermo сообщил о высокой частоте успеха при внутрицитоплазматической инъекции спермы при использовании сперматозоидов, хирургически забранных у мужчин с азооспермией. Частота успеха значительно варьирует среди центров в зависимости от выбора пациентов и опыта проведения процедуры.

Пары, которые подвергаются процедуре ИКСИ с использованием тестикулярных сперматозоидов, должны быть проконсультированы на предмет риска передачи анеуплодии половой хромосомы и других генетических нарушений потомкам. Вспомогательные репродуктивные технологии при мужском бесплодии, включая внутриплазматическую инъ­екцию спермы, дорогие варианты лечения. Следует делать реалистичный прогноз и уменьшать ожидания в начале лечения.

Обструктивные повреждения

Микрохирургические техники для лечения обструктивных нарушений при мужском бесплодии значительно улучшились. Хотя процент успеха восстановления проходимости высокий (70-90%), частота беременностей остается значительно ниже (40-50%).

Варикоцеле и мужское бесплодие

Варикоцеле имеется у 10-30% бесплодных мужчин; однако оно также встречается у фертильных мужчин. Именно поэтому роль варикоцеле в патофизиологии мужского бесплодия остается неясной.

Хотя многие исследования сообщают об улучшении концентра­ции спермы и подвижности сперматозоидов после резекции варикоцеле, эти данные сложны для интерпретации из-за недостатка соответствующей контрольной группы. Многие исследования варикоцеле имеют недостаточную научную строгость и неинтерпретируемы. Было проведено немного контролируемых клинических исследований, в ходе которых не удалось показать значительного более значительного улучшения фер­тильности после хирургической резекции варикоцеле, чем после только консультирова­ния. Именно поэтому недостаточно данных для поддержания рекомендации хирургической резекции варикоцеле у большинства бесплодных мужчин. Однако при отсутствии других альтернатив врачи часто не могут преодолеть искушения рекомендо­вать резекцию варикоцеле или инъекцию склерозирующего агента.

Эксперты-урологи отдают предпочтение хирургической коррекции варикоцеле у мальчиков подросткового возраста; рациональная гипотеза в том, что после варикоцелэктомии существует возможность наверстать рост яичек, что может не случиться без хирургической коррекции. Однако проспективных данных клиниче­ских исследований недостаточно.