Начиная с 50-х гг. XX в., когда впервые был продемонстрирован существенный противовоспалительный эффект кортизона, разработан ряд синтетических стероидов для терапевтического применения. Противовоспалительное и иммунологическое действие применяют при лечении кортикостероидами различных заболеваний.
Виды кортикостероидов
Биологическая активность глюкокортикоидов зависит от конфигурации гидроксильных групп. Превращение гидроксильной группы в кетогруппу (кортизол в кортизон) инактивирует стероид. Добавление 1,2-ненасыщенной связи к кортизолу приводит к образованию преднизолона, который в 4 раза активнее кортизола (при классической оценке активности глюкокортикоидов с помощью биологических показателей — запасание гликогена в печени, уменьшение количества циркулирующих эозинофилов и противовоспалительное действие). Преднизон, широко применяемый в США, — кортизоновый эквивалент преднизолона, приобретающий биологическую активность только после трансформации в печени. Активность глюкокортикоидов увеличивается при присоединении метильной группы к преднизолону (метилпреднизолон). Флудрокортизон — синтетический минералокортикоид, в 125 раз более активно (по сравнению с кортизолом) стимулирующий реабсорбцию натрия. Этот эффект обусловлен фторированием молекулы кортизола в 9ос-положении. Интересно, что флудрокортизон также обладает глюкокортикоидной активностью (в 12 раз больше, чем кортизол), а добавление метильной группы к флудрокортизону приводит к образованию дексаметазона — высокоактивного глюкокортикоида (в 25 раз более активного, чем кортизол) с незначительной минералокортикоидной активностью. Бетаметазон имеет подобную молекулярную структуру. Его часто применяют в форме аэрозолей для вдыхания и интраназального применения.
Кортикостероиды назначают внутрь, внутривенно и местно (например, закладывание за веко, накожно, интраназально, инфляционно, в виде ректальных суппозиториев). В отличие от гидрокортизона, большинство синтетических стероидов лишь в незначительной степени связывается с этим белком и циркулирует свободно (около 30%) или в связанном с альбумином виде (около 70%). Период полувыведения циркулирующих синтетических стероидов зависит от индивидуальных особенностей и имеющегося заболевания, особенно при поражении почек и печени. Кортизон не следует применять внутривенно, поскольку для превращения в активный кортизол необходим метаболизм в печени.
Побочные эффекты лечения кортикостероидами
Лечение кортикостероидами, несмотря на неоспоримую пользу, несут и потенциальный риск, особенно при нерациональном применении, в частности у пациентов с заболеваниями органов дыхания, ревматическими болезнями. Случаи подобного злоупотребления отмечают чрезвычайно часто; в настоящее время около 1% населения проходят длительное лечение кортикостероидами. Вызывая эйфорию, препараты часто позволяют пациентам почувствовать себя лучше без каких-либо объективных признаков улучшения состояния или выздоровления. Учитывая негативное влияние длительного избытка глюкокортикоидов, тактика лечения должна быть убедительно обоснована. Необходимо регулярно оценивать эффективность лечения и внимательно следить за появлением побочных эффектов. В современной клинической практике большое внимание уделяют лечению эндокринологических последствий нерационального применения глюкокортикоидов, а именно угнетения системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Эндокринологам необходимо знать об эффектах, развивающихся на фоне долгосрочного применения стероидов и при их отмене. Создаются селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов (САГР), которые сохраняют супрессивное и противовоспалительное действие глюкокортикоидов, но не вызывают развития большинства опасных побочных эффектов.
Длительное лечение кортикостероидами и их отмена
Механизм отрицательной обратной связи с помощью эндогенного кортизола и ее роль в регуляции системы ГГН рассмотрены выше. Синтетические кортикостероиды подобным образом нарушают взаимодействие в системе ГГН, что зависит от дозы назначаемых препаратов и продолжительности лечения. В результате этого внезапная отмена кортикостероидов может привести к недостаточности надпочечников. Также это может происходить после лечения большими дозами синтетических прогестагенов или медроксипрогестерона, обладающих свойствами агонистов глюкокортикоидных рецепторов.
У пациентов, у которые лечение кортикостероидами продолжалось не более 3 недель, клинически значимые нарушения взаимосвязи системы ГГН развиваются редко, а внезапная отмена препаратов чаще всего связана с отсутствием эффекта на течение заболевания. Исключением из этого правила становятся пациенты, часто получающие «короткие» курсы лечения кортикостериодами, например больные с рецидивирующими эпизодами тяжелой астмы. Напротив, нарушение регуляции системы ГГН развивается у всех пациентов, длительно принимающих кортикостероидные препараты в дозе, которая эквивалентна 15 мг преднизолона/день или больше. У пациентов, длительно принимающих меньшую дозу кортикостероидов (эквивалентную 5-15 мг преднизолона/день), угнетение отрицательной обратной связи в ГГН системе возникает не всегда. У пациентов, принимающих менее 5 мг преднизолона в день, нарушается ответ системы ГГН на инсулин-индуцированную гипогликемию или экзогенное введение АКТГ (степень клинической значимости нарушений, развивающихся на фоне приема таких доз глюкокортикоидов, на сегодняшний день обсуждается). При нерегулярном приеме глюкокортикоидов регуляция системы ГГН нарушается реже и не столь сильно.
Всех пациентов, длительно получавших кортикостероиды, следует лечить так же, как пациентов с хронической недостаточностью АКТГ. Им следует носить с собой специальную карточку, содержащую сведения о принимаемых препаратах, а также предупреждающие о приеме стероидов браслеты. При случайном стрессовом воздействии (инфекционных заболеваний, хирургическом вмешательстве) следует увеличить дозу стероидов на 100-150 мг в день (пересчет на гидрокортизон). Если пациент неспособен принимать препарат внутрь, его следует вводить внутривенно.
Восстановление регуляции системы ГГН после лечения кортикостероидами может занять до 9 месяцев. В этот период возвращается к нормальной секреция КРГ, за несколько недель повышается концентрация АКТГ и остается высокой до восстановления стероидогенеза надпочечниками. Без заместительной терапии пациентов могут беспокоить симптомы недостаточности глюкокортикоидов, включая анорексию, тошноту, потерю массы тела, артралгию, сонливость, шелушение кожи и постуральное головокружение. Для того чтобы избежать симптомов глюкокортикоидной недостаточности, стероиды следует отменять с осторожностью постепенно в течение нескольких месяцев. При условии, что состояние пациента позволяет это сделать, дозу следует уменьшить с фармакологической до физиологической (7,5 мг/сут — пересчет на преднизолон) несколько недель. Затем дозу следует уменьшать на 1 мг/день (пересчет на преднизолон) каждые 2-4 недели зависимо от состояния пациента. Альтернативный подход заключается в замене принимаемого пациентом препарата на гидрокортизон в дозе 20 мг/сут и уменьшении ежедневной дозы лечения кортикостероидами на 2,5 мг в неделю до достижения дозы 10 мг/сут. Приема на ночь следует избегать, поскольку это приводит к большему угнетению ранней утренней инкреции АКТГ. Через 2-3 недели приема кортикостероидов в дозе 10 мг/сут (пересчет на преднизолон) состояние механизмов регуляции системы ГГН можно оценить с помощью теста стимуляции кортикотропином (АКТГ-синактеном) или ннсулининдуцированной гипогликемией. Если ответ на эти тесты соответствует адекватной регуляции системы ГГН, то кортикостероидную терапию можно безопасно отменять. У пациентов, принимающих физиологические дозы преднизолона (5-7,5 мг/сут), другие кортикостероиды в эквивалентной дозе, синактеновый стимулирующий тест позволяет в течение 12-24 ч получить ответ на вопрос о том, какой тип отмены стероидной терапии показан данному пациенту — немедленная или постепенная.
Ятрогенный синдром Кушинга возникает у пациентов, лечение кортикостероидами у которых проводилось более 3 недель. Скорость развития клинических признаков зависит от дозы, они могут возникнуть уже в первый месяц лечения кортикостеродами.