Гиполипидемическая терапия

ДИЕТА

Модификация диеты с целью снижения плазменных концентра­ций атерогенных фракций холестерина — один из самых широко об­суждаемых методов борьбы с гиперлипопротеинемией. Для жителей Европы и Северной Америки определенным эффектом в коррекции гиперлипопротеинемии являются следующие подходы к изменению пищевого рациона:

• увеличение потребления картофеля, риса и рыбы;
• использование растительных масел (в том числе оливкового).

Широко проводимая рекламная компания пищевых продуктов,

содержащих низкие концентрации холестерина, не имеет основа­ний, поскольку зависимость между употреблением холестерина с пищей и концентрацией атерогенных фракций липопротеинов практически отсутствует. Практически лишено смысла и ограниче­ние потребления кофе в связи с якобы имеющимся у этого напитка неблагоприятным влиянием на обмен холестерина.

Польза увеличения потребления фруктов и овощей продемонст­рирована в контролируемом исследовании Oxford Fruit and Vegetable Study (2002). В группе, получавшей большое количество фруктов и овощей, наблюдалось более выраженное снижение САД и ДАД, а также увеличение плазменных концентраций так называемых антиоксидантов (аскорбиновая кислота, a-, ?- каротины). Однако благоприятного влияния на содержание атерогенных фракций липопротеинов продемонстрировано не было.

В последние годы обсуждается значимость так называемого “французского парадокса” — снижения смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы в некоторых странах (в том числе во Франции), где население придерживается так называемой “среди­земноморской диеты”, включающей в себя значительное количест­во продуктов, приготовленных на растительном (в том числе олив­ковом масле) и умеренно увеличенное потребления алкоголя. Благоприятное действие “средиземноморской диеты”, в особеннос­ти увеличения потребления полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в рыбе и растительных маслах, на показатели обмена холестерина было продемонстрировано в контролируемом исследо­вании Lyon Diet Heart Study (2001).

Если целесообразность рекомендации пациентам увеличить упо­требление растительных масел и рыбы практически не вызывает сомнения, то антиатерогенный эффект потребления умеренных доз алкогольных напитков до сих пор остается предметом споров. Следует подчеркнуть, что компонентом “средиземноморской диеты” является только определенный тип алкогольных напитков — крас­ные вина, антиатерогенный эффект которых сегодня объясняется не столько собственно этанолом, сколько содержащимися в них поли­фенолами. Благоприятное влияние этилового спирта на метаболизм холестерина убедительно не продемонстрировано. Кроме того, в Российской Федерации — стране, где злоупотребление алкоголем в течение многих веков представляет собой одну из основных меди­ко-социальных проблем, врачебные рекомендации регулярного упо­требления этанол-содержащих напитков могут принести больше вреда, нежели пользы.

В целом, все методы модификации диеты отличаются недоста­точной эффективностью, а приверженность больных строго ограни­ченным пищевым рационам низка. В связи с этим медикаментозные методы коррекции гиперлипопротеинемии, как и других факторов риска болезней сердечно-сосудистой системы, имеют существенно большее значение.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Представители — холестирамин и холестипол. Механизм дейст­вия — связывание желчных кислот в кишечнике и усиление их син­теза печенью из холестерина.

Неохотно принимаются больными в связи с неприятным вку­сом, кроме того, эффективность их невелика. Назначение обоснова­но только в сочетании со статинами.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

В настоящее время существует несколько препаратов никотино­вой кислоты (никотинамид, эндурацин, ниацин), эффектавость и безопасность некоторых из них (ниацин) убедительно продемон­стрирована, по крайней мере, в сочетании со статинами.

Антигиперлипидемическое действие никотиновой кислоты оп­ределяется угнетением синтеза триглицеридов в печени и секреции ЛОНП, а также торможением липолиза в жировой ткани.

Возможности применения никотиновой кислоты в значи­тельной степени лимитируются большим числом побочных эффектов: диспепсией, покраснением кожи, выраженным зудом, гиперурикемией (вплоть до развития типичной подагры), гипер­гликемией (возможно развитие сахарного диабета), лекарствен­ным гепатитом.

ФИБРАТЫ

Ранее представлялись весьма перспективными антигиперлипи- демические препараты. Представители — безафибрат, клофибрат, фе- нофибрат, ципрофибрат, этофибрат. Большее распространение полу­чили в США; в большинстве европейских стран применяются реже.

Механизм действия — активация липопротеинлипазы, локали­зованной на эндотелии сосудов (особенно в мышцах) и усиление катаболизма ЛПНП и триглицеридов.

Данный класс антигиперлипидемических препаратов несколько скомпроментирован большим числом серьезных побочных эффек­тов — выраженным гепатотоксическим действием (увеличение активности ACT и АЛТ), повышением литогенности желчи (с раз­витием холелитиаза), диспепсическими явлениями, способнос­тью провоцировать развитие миопатического синдрома вплоть до массивного рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью (ранний признак — повышение активности КФК). Серьезным недо­статком фибратов является также невозможность комбинации с дру­гими антигиперлипидемическими препаратами. Сочетанное приме­нение статинов и фибратов недопустимо; возможна суммация серьезных побочных эффектов (поражения печени и миопатий). Кроме того, фибраты неблагоприятно влияют на другие факторы риска ИБС, например, усиливают гипергомоцистеинемию.

Поданным ВОЗ, один из первых представителей этого класса пре­паратов — кпофибрат значительно увеличивал смертность по сравне­нию с группой плацебо. Вместе с тем эти препараты предпочтительны при определенном типе дислипопротеинемии — гипертри глицериде- мии в сочетании с низкими концентрациями ЛПВП. В крупном иссле­довании VA-HIT продемонстрирована эффективность и безопасность гемфиброзила при данном варианте дислипопротеинемии.

Таким образом, в настоящее время единственным установлен­ным показанием к назначению фибратов можно считать гипертриглицеридемию в сочетании с низкими плазменными уровнями ЛПВП. Назначение фибратов в комбинации с статинами, несмотря на возможное увеличение антигиперлипидемического эффекта, нежелательно.

СТАТИНЫ

Самый “молодой” класс антигиперлипидемических препаратов, эффективность и безопасность которого, в целом, четко определены. Эффективность статинов в профилактике осложненных форм ИБС и,   следовательно, сохранении здоровья и удовлетворительного каче­ства жизни населения трудоспособного возраста сегодня представля­ется настолько убедительной, что в некоторых европейских странах (в частности в странах Скандинавии) затраты больного на приобрете­ние статинов полностью возмещается из бюджета государства.

Механизм действия статинов связан с блокадой одного из фер­ментов синтеза холестерина — гидроксиметил-глутарил-коэнзим А

—  редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). При этом не только уменьшает­ся образование холестерина, но и блокируются дополнительные пу­ти метаболизма мевалоната (одного из промежуточных продуктов биосинтеза холестерина), в результате чего получаются субстанции, способные активировать факторы экспрессии провоспалительных хемокинов. Блокадой синтеза (и дальнейшего метаболизма) мевало­ната в настоящее время объясняют широко обсуждаемый прямой противовоспалительный эффект статинов.

Сегодня статины — объект интенсивного изучения в крупных контролируемых исследованиях; продолжаются и эксперименталь­ные работы, направленные на поиск новых положительных эффек­тов этого класса препаратов. Однако уже известные результаты кли­нических испытаний позволяют рассматривать статины как абсолютно необходимый компонент ведения больного ИБС.

Первичная профилактика ИБС Эффективность статинов в первичной профилактике продемон­стрирована в исследованиях WOSCOPS и AFCAPS/TexCAPS. В ис­следование WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) включено 6595 мужчин в возрасте от 45 до 64 лет, не имевших симп­томов ИБС и не перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Средний уро­вень холестерина в исследуемой группе составлял 272 мг/дл. Срок наблюдения — 5 лет.

Частота нефатального ИМ и смерти от ИБС у больных, получав­ших правастатин, была на 31% ниже, чем в группе плацебо (Р < 0,001). При применении правастатина смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 32%, общая смертность — на 22%.%.

Таким образом, у больных со стойкой гиперлипидемией назна­чение статинов представляется вполне обоснованным и при отсутст­вии симптомов ИБС.

Вторичная профилактика ИБС Представления о статинах как о наиболее эффективном классе антигиперлипидемических препаратов сформировались после пуб­ликации результатов ряда контролируемых клинических испытаний, продемонстрировавших значительное снижение частоты ОИМ и сердечно-сосудистой смерти у больных ИБС, особенно очевидное в группе пациентов, уже перенесших острый инфаркт миокг ада (ОИМ). Одним из первых контролируемых клинических испьтаний, обосновавшим необходимость широкого внедрения статинов в клиническую практику, стало знаменитое исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study¹».

В исследование 4S было включено 4444 больных с повышенны­ми концентрациями атерогенных фракций холестерина, перенес­ших инфаркт миокарда или страдавших доказанной ИБС. Средняя продолжительность наблюдения составила 5,4 года.

Оказалось, что:

• в группе, получавшей симвастатин, наблюдались 30% сниже­ние общей смертности, 42% уменьшение частоты фатального и нефатального ИМ;
• смертность снизилась на 37%; в группе, получавшей симвастатин, также уменьшилась частота инсультов (на 30%) и процедур реваскуляризации (на 37%).

Таким образом, результаты исследования 4S позволяют рекомендо­вать назначение статинов всем больным с дис- и гиперлипопротеинемией, страдающим ИБС и/или перенесшим ОИМ.

Позже польза от назначения статинов больным, перенесшим ОИМ, была многократно подтверждена. Так, в контролируемом ис­следовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) у больных с гиперхолестеринемией, вт.ч. повышенной концентрацией ЛПНП, пе­ренесших ИМ, правастатин снижал риск повторного ИМ и смерти от ИБС на 24%; риск инсульта — на 31%.

Исследование AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatment) было спланировано с достаточно смелой целью — сопос­тавить эффективность статина и реваскуляризации у больных ИБС с подтвержденным при коронарографии стенозом хотя бы одной ко­ронарной артерии более чем на 50%, то есть у тех пациентов, где пре­имущества интервенционных процедур кажутся очевидными. Одна­ко убедительных преимуществ реваскуляризации перед статином продемонстрировано не было, более того, была подтверждена высо­кая эффективность аторвастатина — при применении этого препа­рата риск осложнений ИБС снижался на 36%.

В настоящее время многие фармацевтические компании произ­водят статины, различающиеся между собой по фармакокинетике (табл. 18). Правастатин считается более безопасным с точки зрения гепатотоксичности (особенно водорастворимая форма — правахол), поскольку не метаболизируется печеночным цитохромом CYP450 (изоформа ЗА4).

Фармакокинетические свойства статинов

Основные побочные эффекты статинов — гепатотоксическое действие и возможность развития миопатического синдрома.

Гепатотоксическое действие проявляется увеличением активнос­ти печеночных трансаминаз. По данным контролируемых исследо­ваний, значительное (> 314) повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось у около 1% больных. Показанием к отме­не статина является развитие выраженного синдрома цитолиза; в дальнейшем следует обсуждать терапию другим статином в более низких дозах. Контрольное определение активности печеночных ферментов следует проводить спустя 6 и 12 нед с момента начала ле­чения статином; в дальнейшем — каждые 6 мес.

Проявления миопатического синдрома отличаются большим раз­нообразием: от асимптоматичного повышения активности КФК до мышечной слабости и миалгий. Выраженный рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью — крайне редкое осложнение, как пра­вило, не являющееся результатом собственно применения статина, а провоцируемое использованием недопустимых комбинаций ини- битора ГМГ-КоА-редуктазы с другой группой препаратов.

Риск рабдомиолиза повышается при:

• комбинации статина с циклопорином А (сочетание этих пре­паратов часто применяется у больных, перенсших трансплан­тацию сердца или почек);
• назначении эритромицина больному, получающему статины (следует выбирать другие классы антибиотиков).

Риск острого рабдомиолиза высок при комбинации статина с фибратом.

При применении статинов чаще всего встречаются выра­женные боли в мышцах шеи и верхнего плечевого пояса. Как травило, с течением времени эти симптомы исчезают.

Реже наблюдаются преходящие тошнота и головная боль. Следует подчеркнуть, что частота и опасность побочных эффектов статинов в настоящее время представляются не столь высокими, что не исключает необходимость тщательного мониторинга пере­носимости у каждого ботьного Единственным обстоятельством, пока ограничивающим широко— применение статинов в Россий­ской Федерации — высокая стоимость лечения в сочетании с необ­ходимостью длительного (зачастую пожизненного применения). Вместе с тем результаты нескольких сравнительных исследований свидетельствуют от том, что назначение более дешевых дженери­ков статинов, произведенных в Индии и странах Восточной Европы (наибольшее число генерических препаратов — у симвастатина), нежелательно, поскольку сопровождается значительно большим числом побочных эффектов при существенно меньшей эффек­тивности.

Ближайшие перспективы применения статинов — острые коро­нарные синдромы и, по-видимому, хронические заболевания почек. Роль статинов в стабилизации уязвимой атеросклеротической бляш­ки и торможении прогрессирования хронической почечной недо­статочности сегодня являются объектом изучения в крупных про- пективных исследованиях.