Гепатоцеллюлярная карцинома: современные методы диагностики и лечения

За последние 3 десятилетия заболеваемость раком печени возросла с 1,6 до 4,6 на 100000 населения (4). Рост заболеваемости ГЦК во многом связан с  эпидемией гепатита С и широкой распространенностью неалкогольного стеатогепатита,  которые при отсутствии лечения со временем могут привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.Согласно рекомендациям AASLD (Американской ассоциации по изучению заболеваний печени) скрининг для исключения развития гепатоцеллюлярной карциномы необходимо проводить у больных циррозом печени вследствие инфицирования вирусным гепатитом В (риск ГЦК 2,5% в год), у носителей-азиатов вируса гепатита В (мужчин старше 40 лет и женщин старше 50 лет) и у носителей-африканцев  вирусного гепатита В старше 20 лет. Также рекомендуется проводить скрининг на ГЦК среди пациентов с хроническим гепатитом в возрасте старше 40 лет, если у них имеется высокая воспалительная активность в печени по данным пункционной биопсии, повышение уровня печеночных ферментов и / или HBV ДНК выше 2000 МЕ/мл (1,5). В дополнение к факторам, связанным с HBV, AASLD рекомендует проводить скрининг у больных с циррозом  печени любой этиологии, включая цирроз вследствие ВГС (риск ГЦК 3-8% в год), гемохроматоза (риск ГЦК > 1,5% в год) и аутоиммунного гепатита (риск гепатоцеллюлярной карциномы > 1,1% в год) (1,6).

Самые распространенные  методы для скрининга ГЦК включают в себя  серологические маркеры и радиологические методы обследования. Несмотря на то, что альфа-фетопротеин (АФП) является наиболее часто используемым серологическим скрининг-тестом для выявления гепатоцеллюлярной карциномы, он имеет чувствительность только около 60% (7). Новые серологические маркеры, такие как декарбоксипротромбин (DCP) и белок теплового шока 70, не исследованы в качестве скрининговых должным образом, но показано, что при изолированном применении они обладают  низкой чувствительностью (8-12). Недавние исследования предложили использовать для скрининга гликозилированный АФП (AFP-L3) и / или отношение AFP-L3 к общему АФП (AFP-L3) (8,9,13-17). И хотя некоторые исследования не продемонстрировали значительное повышение чувствительности при использовании соотношения этих маркеров, в Японии AFP-L3 широко и регулярно используется для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы и  прогнозирования исхода после лечения ГЦК (8, 14-16). Наконец, недавнее крупное исследование в качестве новых биомаркеров гепатоцеллюлярной карциномы предложило белок DKK1, который показал чувствительность 70% и специфичность 90%. Измерение уровня DKK1 могло бы стать дополнением к тесту на АФП при диагностике гепатоцеллюлярной карциномы и повысить эффективность выявления гепатоцеллюлярной карциномы в случае отрицательного АФП, а также помочь в дифференцировке ГЦК и доброкачественных заболеваний печени (44).

Из радиологических методов обследования наиболее часто для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы используется УЗИ, но оно имеет чувствительность 65-80% (18). Более точными визуализирующими методиками являются  компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), как альтернативные или дополнительные инструменты для скрининга, особенно у пациентов с двусмысленной картиной по данным УЗИ. Тем не менее, широкое применение этих технологий в качестве основных инструментов скрининга ограничено высоким уровнем радиоактивного облучения, связанного с КТ, и более высокими затратами, связанными с КТ и МРТ. AASLD рекомендует проводить УЗИ скрининг с 6-месячными интервалами для пациентов с высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (1).

Правильное установление стадии болезни особенно важно в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, поскольку оно помогает предсказать прогноз и определить наиболее эффективные на данном этапе методы лечения. Наиболее популярные классификации стадий ГЦК несут информацию как о стадии рака, так и о функции печени. На практике применяются различные классификации, такие как классификация по Чайлд-Туркотт-Пью (Child-Turcotte-Pugh, CTP),  индекс MELD (Model for End-stage Liver Disease — модель конечной стадии заболеваний печени (19, 20), классификация опухолей по системе TNM (tumor-node-metastasis), классификация Okuda, индекс CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), классификация BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer).

Каждая из этих моделей наряду со своими преимуществами имеет и недостатки, так как большинство из них разрабатывалось для оценки функций печени или стадии заболевания в целом, а не применительно  к раку печени. Сравнительные исследования показали, что для определения прогноза выживаемости при ГЦК наибольшую прогностическую ценность имеет классификация  BCLC (21,22). Классификация BCLC учитывает стадии опухоли, состояние функции печени и симптомы, связанные с раком (23,24). Наиболее значительным преимуществом классификации BCLC над другими является ее способность связывать стадии заболевания, терапевтические и хирургические возможности на каждой стадии, а также давать прогноз выживаемости при конкретном медицинском вмешательстве, основываясь на данные мировой статистики. В настоящее время классификация BCLC является наиболее полной и широко признанной классификацией гепатоцеллюлярной карциномы (45).

Раннее выявление и точное установление стадии гепатоцеллюлярной карциномы очень важны, поскольку они определяют объемы терапевтического или хирургического вмешательства. Объем хирургического вмешательства варьирует от резекции небольших одиночных опухолей до трансплантации печени. Хирургическая резекция считается оптимальной при наличии у пациента одиночной опухоли без цирроза печени, пострезекционная 5-летняя выживаемость  в этой популяции составляет 41-74% (25). Среди пациентов с циррозом печени или множественными очагами опухоли резекция не всегда может быть самым подходящим вариантом операции. Необходимо учитывать функциональное состояние печени, наличие портальной гипертензии, размеры опухоли и количество опухолевых очагов для решения вопроса об объеме операции. В то время как большой размер опухоли не является абсолютным противопоказанием к резекции, риск сосудистой инвазии и распространения опухолевых клеток по сосудам возрастает с увеличением размера опухоли, таким образом, очаг поражения должен быть отграничен от окружающих сосудов (26).

Среди пациентов с неоперабельной опухолью наиболее предпочтительно проведение трансплантации печени, часто в сочетании с менее инвазивными методами адъювантной терапии, такими как TACE или чрескожная абляция (26). Тем не менее, трансплантация печени не подходит для всех пациентов. В связи с риском после трансплантации рецидивов заболевания ГЦК пациенты с внепеченочным распространением опухоли или отвечающие принятым в Милане критериям в настоящее время являются не подходящими кандидатами для трансплантации. Миланские критерии являются международным стандартом, согласно которым отбираются кандидаты на пересадку печени (27). Согласно им,  пациенты имеют право на трансплантацию, если они имеют одиночную опухоль менее 5 см или до 3 опухолей, каждая из которых не более 3 см. При соблюдении этих критериев 5-летняя выживаемость после трансплантации варьирует в диапазоне от 70% до 80%, а частота рецидивов опухоли составляет примерно 10% (26,28).

Нехирургические методы инвазивной терапии играют важную роль в лечении пациентов с ГЦК, которым невозможно выполнить хирургическую резекцию или трансплантацию (29). Чрескожная абляция является безопасной и эффективной для первичного лечения небольших локализованных опухолей или используется, как предварительный этап перед трансплантацией. Абляционные методы уничтожают опухолевые клетки либо воздействуя на опухолевые клетки  токсическими веществами (например, этанолом), либо путем изменения температуры (например, радиочастотные методы).

Чрескожные инъекции этанола (ЧИЭ) и радиочастотная абляция (РА).

Среди пациентов с опухолями менее 2 см в диаметре, методы ЧИЭ и РА обладают аналогичной эффективностью, частота достижения некроза опухоли при обоих методах достигает 90-100% (30-31). Однако метод РА считается предпочтительнее, чем ЧИЭ у пациентов с диаметром опухоли до 3 см, потому что при его использовании требуется меньше сеансов лечения и лучше переносимость (31). У пациентов с крупными опухолями эффективность ЧИЭ значительно снижается: для опухоли 2-3 см частота достижения ее некроза составляет 70%,  при опухолях 3-5 см — 50% (30). Таким образом, метод РА демонстрирует большую эффективность, предсказуемость и большую выживаемость в лечении пациентов с малыми и большими опухолями, чем ЧИЭ (32).

Микроволновая абляция (МВА) является новой формой тепловой абляции, применяющейся для  лечения гепатоцеллюлярной карциномы(23,33).  Аналогично РА, при МВА используются электромагнитные волны с частотой более 900 кГц для облучения и удаления опухолевых очагов. МВА обладает некоторыми теоретическими преимуществами перед РА, которые должны быть дополнительно изучены. Во-первых, абляция при МВА происходит непрерывно и равномерно, что позволяет генерировать более высокие температуры и задействовать большие зоны, что приводит к повышению темпов некроза опухоли. Во-вторых, МВА преодолевает эффект «радиатора», который ограничивает использование РА, заключающийся в охлаждении кровотока в непосредственной близости от опухоли, что может привести к неполной аблации и снижению некроза. Для подтверждения более высокой скорости некроза опухолевых узлов и меньшего количества сеансов лечения при МВА требуется проведение дальнейших исследований для сравнения эффективности этих двух методов.

Трансартериальная химиоэмболизация (TACE).

Среди пациентов с большим размером опухоли и множественными очагами гепатоцеллюлярной карциномы или тех, чьи характеристики опухоли не подходят для хирургического  лечения или абляции, TACE рекомендуется в качестве первой линии, в том случае, если не наблюдается сосудистой инвазии или внепеченочных очагов (34). Эффективность процедуры химиоэмболизации при злокачественных новообразованиях печени во многом зависит от степени васкуляризации опухоли. Максимальный положительный эффект возможен при гиперваскулярном злокачественном поражении, тогда как при гиповаскулярном типе артериальное окклюзирование может оказаться в значительной мере менее эффективным. Основным методом оценки кровоснабжения новообразования является диагностическая ангиография, в частности цифровая субтракционная аннгиография (DSA). Помимо определения типа васуляризации, данные диагностической ангиографии позволяют уточнить локализацию и основной источник питания опухоли. Существует несколько методик химиоэмболизации печеночной артерии, однако наиболее эффективной признана методика химиоэмболизации микросферами, насыщенными химиопрепаратом, сочетающая регионарную химиотерапию и стойкую артериальную окклюзию. Этот метод оказывает выраженное поражающее воздействие на опухоль при относительно небольшом повреждении здоровой ткани печени.

Микросферы, меченные иттрием-90.

Наконец, среди новых подходов с использованием более селективных механизмов для достижения местного некроза опухоли используются Y90-меченные микросферы, который вводят в опухолевые узлы с гиперваскуляризацией аналогично методике применения  при TACE (35-36). Данный метод противопоказан пациентам с наличием гепатопульмонального шунтирования во избежание высокого облучения легочной ткани. Y90 может быть дополнительным вариантом лечения для пациентов с ГЦК, однако необходимы дальнейшие сравнительные исследования этого метода.

Системная терапия.

Возможности системного лечения неоперабельных опухолей при гепатоцеллюлярной карциноме ограничены, так как исследования, посвященные изучению цитотоксической химиотерапии, не смогли продемонстрировать повышение общей выживаемости вследствие применения этих методов (37). Однако, новые агенты, которые имеют антиангиогенные свойства, показали большой потенциал. Например, сорафениб (Нексавар, Bayer) — ингибитор мультикиназы, эффективность которого была подтверждена в нескольких больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях для лечения поздних стадий ГЦК (38,39). Современные руководства от AASLD рекомендуем сорафениб в качестве первой линии терапии пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы, которые не являются подходящими кандидатами для чрескожного удаления или TACE, но у которых сохранены  функции печени.

В настоящее время также изучаются свойства антиангиогенных препаратов в терапии ГЦК, таких как бевацизумаб (Авастин, Genentech), который представляет собой человеческие моноклональные антитела, направленные против фактора роста эндотелия сосудов, и эрлотиниб (Тарцева, OSI), ингибитор протеинтирозинкиназы. Ранние исследования показали обнадеживающие результаты этих препаратов, и дальнейшее их изучение является востребованными (39-42). Хотя применение этих новых агентов, наряду с сорафенибом, в настоящее время ориентировано на поздние стадии ГЦК, у них есть перспектива использования в сочетании с хирургической резекцией и / или абляцией (43). Комбинация этих методов лечения на ранних стадиях заболевания, возможно, обеспечит не только длительную выживаемость, но и полное излечение.

Литература:

1. Bruix J, Sherman M. AASLD Practice Guideline. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2010:1–35.

2. El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008;134:1752–1763.

3. Shariff MI, Cox IJ, Gomaa AI, Khan SA, Gedroyc W, Taylor-Robinson SD. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis and therapeutics. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;3:353–367.

4. Altekruse SF, McGlynn KA, Reichman ME. Hepatocellular carcinoma incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to 2005. J Clin Oncol. 2009;27:1485–1491.

5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507–539.

6. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51:2193–2223.

7. Trevisani F, D’Intino PE, Morselli-Labate AM, et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol. 2001;34:570–575.

8. Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. HALT-C Trial Group. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2010;138:493–502.

9. Shiraki K, Takase K, Tameda Y, Hamada M, Kosaka Y, Nakano T. A clinical study of lectin-reactive alpha-fetoprotein as an early indicator of hepatocellular carcinoma in the follow-up of cirrhotic patients. Hepatology. 1995;22:802–807.

10. Kumada T, Nakano S, Takeda I, et al. Clinical utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in small hepatocellular carcinoma: special reference to imaging diagnosis. J Hepatol. 1999;30:125–130.

11. Okuda K, Tanaka M, Kanazawa N, et al. Evaluation of curability and prediction of prognosis after surgical treatment for hepatocellular carcinoma by lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein. Int J Oncol. 1999;14:265–271.

12. Hayashi K, Kumada T, Nakano S, et al. Usefulness of measurement of Lens culinaris agglutininreactive fraction of alpha-fetoprotein as a marker of prognosis and recurrence of small hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol. 1999;94:3028–3033.

13. Tamura Y, Igarashi M, Kawai H, Suda T, Satomura S, Aoyagi Y. Clinical advantage of highly sensitive on-chip immunoassay for fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2010;55:3576–3583.

14. Sterling RK, Jeffers L, Gordon F, et al. Clinical utility of AFP-L3% measurement in North American patients with HCV-related cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2007;102:2196–2205.

15. Volk ML, Hernandez JC, Su GL, Lok AS, Marrero JA. Risk factors for hepatocellular carcinoma may impair the performance of biomarkers: a comparison of AFP, DCP, and AFP-L3. Cancer Biomark. 2007;3:79–87.

16. Marrero JA, Feng Z, Wang Y, et al. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009;137:110–118.

17. Sato Y, Nakata K, Kato Y, et al. Early recognition of hepatocellular carcinoma based on altered profiles of alpha-fetoprotein. N Engl J Med. 1993;328:1802–1806.

18. Bolondi L, Soffa S, Siringo S, et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut. 2001;48:251–259.

19. Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003;124:91–96.

20. Ravaioli M, Grazi GL, Ballardini G, et al. Liver transplantation with the MELD system: a prospective study from a single European center. Am J Transplant. 2006;6:1572–1577.

21. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators. Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2000;31:840–845.

22. Grieco A, Pompili M, Caminiti G, et al. Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing non-surgical therapy: comparison of Okuda, CLIP, and BCLC staging systems in a single Italian centre. Gut. 2005;54:411–418.

23. Llovet JM, Br? C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis. 1999;19:329–338.

24. Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, et al. Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol. 2006;44:723–731.

25. Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology. 2000;32:1224–1229.

26. Llovet JM, Schwartz M. Mazzaferro V Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2005;25:181–200.

27. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334:693–699.

28. Jonas S, Bechstein WO, Steinmuller T, et al. Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology. 2001;33:1080–1086.

29. Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2010;52:762–773.

30. Okada S. Local ablation therapy for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 1999;19:323–328.

31. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology. 2003;228:235–240.

32. Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009;49:453–459.

33. Shibata T, Iimuro Y, Yamamoto Y, et al. Small hepatocellular carcinoma: comparison of radio-frequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy. Radiology. 2002;223:331–337.

34. Llovet JM, Real MI, Monta?a X, et al. Barcelona Liver Cancer Group. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359:1734–1739.

35. Sangro B, Bilbao JI, Boan J, et al. Radioembolization using 90Y-resin micro-spheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66:792–800.

36. Kooby DA, Egnatashvili V, Srinivasan S, et al. Comparison of yttrium-90 radioembolization and transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010;21:224–230.

37. Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1532–1538.

38. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–390.

39. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25–34.

40. Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26:2992–2298.

41. Pore N, Jiang Z, Gupta A, Cerniglia G, Kao GD, Maity A. EGFR tyrosine kinase inhibitors decrease VEGF expression by both hypoxia-inducible factor (HIF)-1-independent and HIF-1-dependent mechanisms. Cancer Res. 2006;66:3197–3204.

42. Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol. 2005;23:6657–6663.

43. Yau T, Chan P, Epstein R, Poon RT. Management of advanced hepatocellular carcinoma in the era of targeted therapy. Liver Int. 2009;29:1–7.

44. Shen Q, Fan J, Yang XR, et al. Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol. 2012;13:817-26.

45. Wong R,  Frenette, C. Updates in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2011 January; 7(1): 16–24.

evrika.ru