Как победить противника, который приобрел новый эффективный способ защиты? Можно использовать более мощное оружие, или найти способ подорвать его новое оборонительное устройство. При борьбе с резистентными штаммами бактерий принцип тот же: или разработка новых лекарств, или вернуть бактерии восприимчивость к существующим препаратам. И ученые обнаружили способ вернуть чувствительность резистентных к лекарственным средствам бактерий, которые создали механизм защиты — выкачивающие насосы, позволяющие бактериям быстро удалять антибиотики. Команда химиков Университета Брауна нашла способ блокировать эти насосы, делая их вновь уязвимыми для антибиотиков.
Доцент химии, доктор Джейсон К. Селло (Jason K. Sello) и его коллеги из Университета Брауна, Род-Айленд (США) синтезировали состав под названием BU-005 и использовали его для блокировки выкачивающих насосов.
Находясь в клеточных оболочках или мембранах бактерий, выкачивающие насосы находят и удаляют препараты, которые проникают через эти мембраны. В некоторых случаях эти насосы становятся настолько продвинутыми, что способны выявлять и удалять препараты с полностью различающимися структурами и механизмами действия.
Это серьезная клиническая проблема, в особенности, когда бактериальный инфекционный агент приобретает генетический код «выкачивающего насоса», что приводит к появлению полирезистентных штаммов.
Логические доводы ученых не новы: множество преследовали цель обезоружить резистентные к лекарственным средствам бактерии, инактивируя их выкачивающие насосы. Проблема заключалась в том, что существуют различные классы бактерий и у них различные типы выкачивающих насосов.
Доктор Селло и его команда приблизились к решению этой проблемы: они обнаружили BU-005, относящейся к С-образным дипептидам, и способный инактивировать выкачивающие насосы не только у Грамотрицательных бактерий, но и у большинства Грамположительных, включая опасные штаммы MRSA (метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus) и туберкулеза. До этого открытия считалось, что С-образные дипептиды блокировали только насосы, используемые Грамотрицательными бактериями.
Ученые решили узнать, существуют ли С-образные дипептиды, способные блокировать работу выкачивающих насосов главного суперсемейства мембранных транспортеров (MFS), которые преимущественно используются Грамположительными бактериями. Они разработали новый, короткий, двухступенчатый процесс скрининга и накопления структурно разнообразных С-образных дипептидов с новым или расширенным действием. Для чего использовали химический процесс, названный реакция Ugi.
Из отобранных 100 дипептидов только BU-005 инактивировал суперсемейство выкачивающих насосов MFS у бактерии Streptomyces coelicolor (родственника человеческого патогенного туберкулеза Mycobacterium), что привело к невозможности удаления хлорамфеникола, одного из самых старых антибактериальных препаратов.
Результаты этого исследования не только показывают, что существуют С-образные дипептиды, ингибирующие выкачивающие насосы и у Грамположительных и у Грамотрицательных бактерий, но и предлагает новый упрощенный путь, который должен сделать производство лекарственных препаратов в этом классе намного проще.