Гигантоклеточный артериит

Гигантоклеточный артериит (ГКА) — наиболее распространенная первичная форма васкулита среди взрос­лого населения США и Европы. Заболевание развивается почти исключительно в возрасте 50 лет и старше, причем заболеваемость с возрастом прогрессивно увеличивается. Чаще болеют женщины. Наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована в Скандинавских странах и регионах, населенных лицами североевропейского происхождения, — 15-25 случаев на 100 000 лиц 50 лет и старше. Гигантоклеточный артериит встречают чаще среди жителей Южной Европы (6 случаев на 100 000 населения), редко — у афроамериканцев и латиноамериканцев (1-2 слу­чая на 100 000 населения).

Патологическая анатомия

Гистологический признак — мононуклеарная инфильтрация с преобла­данием Т-лимфоцитов и макрофагов. Воспалительный инфильтрат проникает через все слои артериальной стенки. Инфильтраты могут быть гра­нулематозными с накоплением гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток. Образование гранулем чаще всего происходит в средней оболочке. Хотя артериит называют гигантоклеточным, гигантские клетки часто отсут­ствуют, и мононуклеарные инфильтраты имеют более простую структуру. Если гигантские клетки все же присутствуют, они располагаются в непосредственной близости к фрагментированной внутренней эластической пластинке. Их нали­чие коррелирует с повышением риска ишемических осложнений.

Патогенез

Иммунный ответ в артериальной стенке

Экспериментальные данные подтверждают Т-клеточную иммунопатологию гигантоклеточного артериита. Гуморальный иммунитет не имеет принципиального значения: В клетки в артериальной стенке отсутствуют: патогномоничных антител не обнаружено; гипергаммаглобулинемии, как правило, нет. Т-клетки проникают в стенки сосу­дов через vasa vasorum. Привлечение и активация тканевых Т-клеток контролируются дендритными клетками адвентиции. Дендритные клет­ки представляют локальную популяцию клетик в нормальных сосудах среднего и крупного калибра. В адвентиции эти клетки обычно локализуются кнаружи от внешней эластической пластинки, вблизи соприкосновения адвентиции и средней оболочки. Вероятно, дендритные клетки используют рецепторы Toll-like (TLR) для контроля окружения на предмет наличия признаков инфекции, пато­генных молекул.

На основании исследований было сделано предположение, что в норме стенка сосудов является иммуно-привилегированной зоной. При гигантоклеточном артериите активация дендритных клеток микробными продуктами нарушает такую привилегирован­ность и ведет к привлечению и стимуляции Т-клеток. Структура данных пептид­ных антигенов, распознаваемых Т-клетками, до конца не изучена, возможно, это собственные антигены, обладающие достаточной иммуногенностью при актива­ции дендритных клеток.

Артерия как активный участник артериита

Предположение о том, что все патогенетические механизмы в воспаленных артериях опосредованы иммунными клетками, инфильтрирующими ткань, следу­ет считать упрощенным. Т-клетки и макрофаги в артериальной стенке находятся и функционируют не изолированно, они тесно взаимодействуют со стромальными компонентами сосудов. Основное сосудистое нарушение, ведущее к клиническим симптомам, — нетромботическая окклюзия просвета сосуда вслед­ствие прогрессирующего концентрического роста интимы. Такие структурные изменения бывают результатом ответа на повреждение артериальных клеток. Гиперплазия интимы — следствие мобилизации гладкомышечных кле­ток, их миграции по направлению к просвету сосудов, пролиферации и отложе­ния матрикса.

Второй патогенетический механизм повреждения артерий связан с образова­нием новых капилляров. При гигантоклеточном артериите запускается активный неоангиогенез. Решающее значение в образовании новых сосудов в средней оболочке и интиме имеет сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Системный воспалительный ответ

Активация сосудистых дендритных клеток как ранний этап патогенеза гигантоклеточного артериита соотносится с двумя факторами:

1. воспаление и активация иммунитета не ограничиваются повреждением сосудов;
2. системный компонент гигантоклеточного артериита — независимый компонент патологического процесса, он не является простым распространением воспаления сосудистой стенки.

Подтверждением системного компонента служит активация у больных с гигантоклеточным артериитом циркулирующих моноцитов, синтезирующих ИЛ-1 и ИЛ-6. Характерно повышенное содержание ИЛ-6 — мощного индуктора острофазовых ответов. Таким образом, гигантоклеточный артериит — системное воспалительное заболевание с последующим развитием васкулита артерий среднего или крупного калибра.

Причины и факторы риска

Возраст — основной фактор риска. Роль других факторов, включая факто­ры внешней среды, в том числе инфекционные агенты, доказана не была. Высокая частота болезни во всех географических регионах с населением скандинавского про­исхождения позволяет предположить наличие наследственных факторов риска. Наиболее изучена связь заболевания с генами человеческого лейкоцитарного антигена. Предполагают также роль многих других генетических факторов риска, однако в настоящее время нет точ­ных данных.

Симптомы

Гигантоклеточный артериит имеет множество клинических вариантов. Каждой разновид­ности присущи свои характерные признаки, однако есть и общие симптомы, и ни один из симптомов определенного варианта не является патогномоничным. Активное изучение болезни, увеличение доли лиц старше 50 лет и улучшение мето­дов диагностики (например, применение магнитно-резонансной томографии для визуализации аорты и ее ветвей) позволило выявлять признаки, ранее считав­шиеся атипичными.

Гигантоклеточный артериит проявляется двумя основными симптомокомплексами: признаками сосу­дистой недостаточности на фоне нарушения кровотока и системного воспаления. В целом сосудистые нарушения бывают следствием окклюзии, дилатация артерий происходит только при вовлечении аорты.

Краниальный гигантоклеточный артериит

Краниальный ГКА, так же известный как височный артериит, характеризуется склонностью к поражению внечерепных ветвей сонных артерий. Лучше всего подходит для биопсии височная артерия, отходящая от наружной сонной в ниж­нем отделе височной области. В 85% случаев гистопатологические признаки васкулита обнаруживают во внечерепных (чаще в поверхностной височной арте­рии), позвоночных, глазных и задних цилиарных артериях, реже — во внутрен­них сонных и наружных сонных артериях и центральных артериях сетчатки.

Больные жалуются на достаточно сильные пульсирующие острые или тупые головные боли, имеющие большое значение в клинической оценке. Они могут сопровождаться болезненностью волосистой части головы. В классических слу­чаях больные отмечают боли в висках при ношении очков, мытье головы или лежании с подушкой под головой. Во время физикального обследования можно обнаружить утолщение пораженных сосудов, болезненность и узловатость. Пульсация снижается или отсутствует. Изменения чаще обнаруживают в ветвях височной артерии, однако они могут присутствовать и в затылочных или других поверхностных артериях волосистой части головы, У трети больных с гигантоклеточным артериитом, под­твержденным биопсией, височные артерии при физическом обследовании оказы­ваются нормальными.

Очаговые поражения глазной артерии становятся причиной наиболее грозно­го осложнения гигатноклеточного артериита — потери зрения. Это состояние — неотложная патология, поскольку своевременные диагностика и лечение позволяют предотвратить сле­поту. Ишемия любого участка зрительного тракта также может приводить к поте­ре зрения, однако наиболее частой причиной становится передняя ишемическая невропатия зрительного нерва. Слепота обычно бывает внезапной, безболезнен­ной и стойкой. Преходящая слепота, описываемая как временное помутнение зрения на фоне повышения температуры тела, физической нагрузки или связан­ная с положением тела, и диплопия могут предшествовать частичной или полной слепоте. При офтальмологическом обследовании выявляют признаки передней ишемической невропатии зрительного нерва: отек, секторальную или тотальную атрофию и расширение экскавации диска зрительного нерва. Помимо оптической невропатии, существуют и другие офтальмологические осложнения: от дефектов зрачка и ишемии глазодвигательной мускулатуры до ишемии глазного яблока и передней и задней сегментарной ишемии.

Относительно специфичное проявление ГКА, возникающее приблизительно у половины больных, — боли по типу «перемежающейся хромоты» при жева­нии: боль в области жевательной или височной мышцы, вызванная нарушением кровотока в экстракраниальных ветвях сонной артерии. Длительный разговор и жевание сопровождаются болью в жевательной мускулатуре. Боли начинаются практически сразу после начала жевания. Описаны также случаи тризма жева­тельной мускулатуры. Перемежающаяся хромота языка происходит реже, однако описаны случаи инфарктов языка. Окклюзионное поражение сонных артерий и позвоноч­ных артерий приводит к ишемии ЦНС с транзиторными ишемическими присту­пами или инфарктами. Неврологические нарушения выявляют достаточно часто, приблизительно в 20-30% случаев. Истинный интрапаренхиматозный васкулит сосудов ЦНС встречают редко.

Гигантоклеточный артериит часто протекает в скрытой форме. К примеру, заболевание бывает причи­ной лихорадки неясного генеза у пожилых людей в 15% случаев. Неспецифическая боль в области лица, шеи или горла должна вызывать подозрение на ГКА. Хронический непродуктивный кашель может быть первым проявлением ГКА. Считают, что причина кашля — вовлечение кашлевых рецепторов (во всем респи­раторном тракте) в патологический процесс.

Лихорадка неясного генеза как проявление гигантоклеточного артериита

Часто отмечают симптомы, связанные с системным воспалительным ответом. Лабораторные изменения обнаруживают более чем в 90% случаев. Иногда в кар­тине заболевания доминирует системный воспалительный синдром. Лихорадка неясного генеза с пиковым повышением температуры тела и ознобами обычно направляет диагностический поиск на исключение инфекций и злокачественных новообразований. В менее тяжелых случаях слабость, анорексия, снижение массы тела, небольшая лихорадка и недомогание становятся достаточно выраженными и привлекают внимание врача. При объективном обследовании артерий волоси­стой части головы часто не обнаруживают каких-либо изменений, и симптомы сосудистой недостаточности могут отсутствовать. Диагностическим методом выбора остается биопсия височной артерии (даже при ее нормальном состоянии на момент физического обследования).

Гигантоклеточный артериит крупных сосудов

В 10% случаев ГКА преимущественно поражает крупные артерии. Доля случаев субклинического поражения крупных сосудов значительно выше. Чаще в патологический процесс вовлечены сонные, подключичные и подмышечные артерии. Васкулит бедренной артерии нехарактерен. Основное клиническое про­явление — синдром дуги аорты, сопровождающийся перемежающейся хромотой рук, отсутствием или асимметрией пульса, парестезиями и (редко) симптомами ишемии пальцев. У больных с крупнососудистым вариантом гигантоклеточного артериита часто отсутству­ют признаки поражения сосудов головы. Такие больные не жалуются на головную боль, височные артерии при обследовании нормальные, и в 50% случаев биоптаты височных артерий также нормальные.

Аортит при гигантноклеточном артериите может сочетаться с краниальным артериитом. Отличаются ли пациенты с подключично-подмышечным ГКА от больных с поражением аорты — неизвестно. В целом риск развития аневризмы грудного отдела аорты при гигантоклеточном артериите повышается в 17 раз. Эластичные мембраны, поддерживающие стенку аорты, разрушаются и замещаются фиброзной тканью. В результате гистологи­ческая картина неотличима от АТ. В большинстве случаев аортит диагностируют через несколько лет после постановки диагноза ГКА, это дает основание полагать, что вялотекущий аортит гораздо более распространен, чем считали ранее. Спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомной аневризмы до рас­слоения и разрыва стенки аорты с летальным исходом.

Диагностика

В 1990 г. Американский колледж ревматологии (АКР) сформулировал класси­фикационные критерии гигантоклеточного артериита.

Диагноз гигантоклеточного артериита следует предполагать у больного старше 50 лет при недавно возникшей беспричинной головной боли, признаках ишемии тканей, кровос­набжаемых экстракраниальными артериями, с потерей зрения, симптомами заклинивания конечностей и нижней челюсти. Лабораторные при­знаки острофазового ответа подтверждают диагноз ГКА. «Золотым стандартом» верификации служит гистологическое исследование поверхностной височной артерии. По данным недавно проведенного метаанализа, положительные резуль­таты наблюдали при наличии в клинической картине перемежающейся хромоты нижней челюсти, диплопии и изменений височной артерии при объективном обследовании. Все остальные симптомы, включая потерю зрения, повы­шение скорости оседания эритроцитов, головные боли и конституциональные симптомы, не имеют значения в прогнозировании результатов биопсии височной артерии (то есть в постановке диагноза ГКА). Наличие синовита — отрицатель­ный предиктор ГКА, указывающий на то, что при истинном артрите диагноз обычно другой, например «ревматоидный артрит».

Даже наиболее специфичные данные анамнеза, объективного обследования и лабораторных анализов имеют чувствительность только 50%. Диагноз ГКА подразумевает назначение длительней глюкокортикоидной терапии, поэтому проведение биопсии становится крайне важным при наличии такой возможности. Отрицательные результаты биопсии в большинстве учреждений регистрируют в 50-70% случаев. Ложноотрицательные результа­ты отмечают в 10% случаев, причем их количество значительно снижается при заборе биоптата достаточной длины, изучении нескольких срезов в исследова­нии контралатеральной артерии при отсутствии признаков артериита. Короткие курсы глюкокортикоидов (до 2 недели или даже намного дольше) не влияют на результаты биопсии височной артерии, поэтому при необходимости срочного проведения биопсии отменять преднизон не следует.

Лабораторные исследования

Патогномоничных лабораторных анализов для гигантоклеточного артериита не существует. Специфичес­кие аутоантитела выделены не были. Часто (однако не всегда) отмечают повы­шение содержания острофазовых показателей. Хотя повышение скорости оседания эритроцитов характерно для ГКА, в одном из последних исследований 25% больных с положительным результатом биопсии височной артерии имели нормальную скорость оседания эритроцитов до начала глюкокортикоидной терапии. Другие маркёры острофазового ответа, в частности С-реактивный белок, в некоторых случаях более чувствительны, чем скорость оседания эритроцитов, однако исследованиями это не всегда подтверждается. По некоторым данным, наиболее чувствительным сывороточным маркёром продол­жающегося системного воспаления при ГКА (как до, так и после глюкокортикоидной терапии) служит ИЛ-6. Возможно, ИЛ-6 (мощный индуктор острофазовых показателей) тормозит течение заболевания. К сожалению, в практическом здра­воохранении нет широкого доступа к определению содержания ИЛ-6, и данных о необходимости и методике коррекции терапии в соответствии с изменением количества ИЛ-6 недостаточно. В настоящее время необходимость базирования тактики лечения на результатах лабораторных анализов (скорость оседания эри­троцитов, С-реактивный белок или ИЛ-6) в отсутствие симптомов заболевания не доказана.

К другим лабораторным изменениям при гигантоклеточном артериите относятся легкая анемия, повышение количества тромбоцитов. Возможны изменения показателей печеночных проб, в частности активности щелочной фосфатазы.

Методы визуализации

Точное определение локализации вазоокклюзионного процесса требует прове­дения ангиографии. Это исследование также показано при стенозах сосудов всех конечностей для прямого определения центрального аортального давления. В последнее время появилось несколько методов, альтернативных стандартной ангиографии. Магнитно-резонансная ангиография (МРА), в отличие от стандартной ангиографии, предоставляющей данные только о про­свете сосуда, позволяет оценить толщину стенки сосудов и периваскулярный отек. Следовательно, при соответствующей клинической картине определенные данные МРА подтверждают васкулит крупных сосудов. Неинвазивность МРА дает возможность применять метод в качестве серийного мониторинга. К сожа­лению, некоторые результаты МРА (например, усиление сигнала от сосудистой стенки после введения гадолиния и выявление отека сосудистой стенки) трудно однозначно интерпретировать, что требует дополнительного исследования через некоторое время.

Еще один перспективный метод — компьютерная ангиография. Однако при васкулите крупных сосудов эффективность данного метода широко не изучали. В оценке активности артрита крупных сосудов большие надежды возлагают также на позитронно-эмиссионную томографию с 18Р-фтородезоксиглюкозой, но для применения в общей практике метод пока не утвержден. Другие неинвазивные методы исследования сосудистых сетей определенной локализации (например, артерий сетчатки, позвоночника или подключичных артерий) включают флюоресцеиновую ангиографию, транскраниальную допплерометрию и ультразвуко­вое допплеровское исследование. Указанные методы выявляют сосудистую недо­статочность только при выраженном стенозирующем поражении сосудов, то есть не дают специфический информации для постановки диагноза. Хотя когда-то было предложено применять ультразвуковое допплеровское иссле­дование для диагностики гигантоклеточного артериита, ценность выявления «гиперэхогенного кольца» в области височной артерии в дальнейшем не подтвердилась.

Лечение

Клинические проявления гигантоклеточного артериита эффективно подавляются глюкокортикоидами. Со времени внедрения в практику этих лекарственных средств частота ГКА-ассоциированной слепоты значительно снизилась, что подтверждает эффектив­ность такого иммуносупрессивного подхода, В большинстве случаев с помощью глюкокортикоидов удается добиться ремиссии в течение 12-48 ч. Некоторые специалисты предложили считать хороший ответ на такую терапию диагностиче­ским критерием.

Ввиду тяжести ГКА-ассоциированных изменений рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг преднизона (или эквивалентные дозы других препаратов этого ряда). Глюкокортикоиды не вызывают обратного развития гиперплазированной интимы, однако способствуют предотвращению ишемического инсульта за счет уменьшения тканевого отека. При острых офтальмологических наруше­ниях (например, преходящей слепоте) проводят пульс-терапию глюкокортикои­дами. Начальные дозы сохраняются до устранения обратимых проявлений и подавления системного воспалительного ответа. В дальнейшем при тщательном наблюдении дозу преднизона снижают на 10% каждые 1-2 недели.

До настоящего времени назначение препаратов, позволяющих снизить дозу глюкокортикоидов, было неэффективным. Начальные положительные результаты назначения метотрексата в дальнейших исследованиях не подтверди­лись. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом иссле­довании блокада фактора некроза опухоли альфа как метод уменьшения дозы глюкокортикоидов также оказалась неэффективной. Данные последнего исследования позволяют предполагать, что более интенсивное лечение в начале заболевания (включая пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 1 г в течение 3 дней) позволяет быстро снизить дозу глюкокортикоидов и полностью их отме­нить на 2-м году заболевания.

Важным дополнением лечения гигантоклеточного артериита при отсутствии противопоказаний служит ацетилсалициловая кислота. Ретроспективные исследования показали выражен­ное снижение риска слепоты и ишемического инсульта головного мозга у людей, принимавших ацетилсалициловую кислоту по другим показаниям в период постановки диагноза ГКА. Механизм эффективности ацетилсалициловой кислоты не совсем ясен. Известно, что препарат оказывает свое действие через селективную супрессию синтеза интерферона. Назначают ацетилсалициловую кис­лоту по 80-325 мг/сут (оптимальная доза не установлена).

Прогноз

Наиболее тяжелая патология при гигантоклеточном артериите связана со снижением кровотока в глазном яблоке, зрительном нерве, головном мозге. Прогрессирование воспаления артериальной стенки и окклюзию просвета, сопровождающуюся тка­невой ишемией, при своевременной диагностике и раннем лечении можно предотвратить. Длительная терапия большими дозами глюкокортикоидов дает ряд тяжелых побочных эффектов, особенно у больных старше 50 лет, поэтому такое лечение следует назначать только после подтверждения диагноза. В большинстве случаев после отмены глюкокортикоидов стойкой ремиссии не наблюдают. В проспективном исследовании 25 больных с подтвержденным ГКА клинические признаки исчезли у всех пациентов на фоне назначения 60 мг преднизона. Тем не менее у 60% больных были рецидивы на фоне лече­ния. Обычно реактивация заболевания сопровождалась появлением признаков системного воспаления или симптомов полимиалгии, однако сосудистых ослож­нений не было.

SPONSORED LINKS: