Адъювантная лучевая терапия при раке прямой кишки

В течение последних трех десятилетий активно исследуется применение лучевой терапии при раке прямой кишки.

Есть данные, что адъювантная лучевая тера­пия снижает риск местного рецидива при ре- зектабельном раке прямой кишки. Достоверной информации о влиянии лучевой терапии на общую выживаемость нет . Предоперационная лучевая терапия кажется более эффективной, чем послеоперационная лучевая те­рапия в большей или такой же биологической эвивалентной дозе (параметр, отражающий характер действия общей дозы и размера фракции). Совре­менная дискуссия связана с последовательностью в отношении хирургического лечения, выбором режима лучевой терапии и преимуществами со­путствующей химиотерапии. В то же время также имеется существенное улучшение качества предо­перационной визуализации области таза, хирурги­ческой техники и гистопатологического исследова­ния резецированного образца, что будет требовать дополнительных рандомизированных исследова­ний для детализации роли лучевой терапии в этой новой эпохе.

Назначая лучевую терапию, врачи определяют объем тканей, подвергаемых облучению, и терапев­тическую дозу радиации, которая и будет оказывать воздействие. В то же время окружающие нормаль­ные ткани ограждаются настолько, насколько это возможно для уменьшения острых и хронических осложнений.

Токсичность связана с объемом лечения, суммар­ной дозой, размером фракции (доза, назначаемая на каждый день лечения), временем лечения, энергией пучка и методом. Токсичность также может увеличи­ваться благодаря другим факторам, например сопут­ствующими заболеваниями (сахарный диабет, болез­ни соединительной ткани, ВЗК), предшествующим хирургическим вмешательством или применением сопутствующей химиотерапии. При колоректальном раке адъювантная лучевая терапия обычно ограни­чивается тазовой областью. В настоящее время пред­принимаются усиленные попытки уменьшить дозу излучения и минимизировать облучение важных структур, например сфинктера заднего прохода или костей таза (рис. 5-1).

Показания

•  Снижение риска местного рецидива у пациентов с резектабельным раком прямой кишки.
•  Уменьшение местного распространения рака пря­мой кишки для осуществления последующей ре­зекции.
•  Уменьшение размера резектабельной опухоли для того, чтобы выполнить сфинктеросохраняющую операцию.
•  Предоперационная лучевая терапия для снижения вероятности местного рецидива при резектабельной опухоли

Преимущество предоперационной лучевой тера­пии в том, что анатомия таза не изменена. Меньший объем тонкой кишки попадает в поле облучения, что способствует меньшей токсичности в отношении ЖКТ и более точному фокусированию облучения над опухолью. Недостатки метода включают избы­точность лечения, когда лучевая терапия использу­ется в предоперационном периоде в обязательном порядке, что подвергает некоторых пациентов риску позднего лучевого поражения при отсутствие поло­жительного эффекта. В табл. 5-3 представлены ре­зультаты исследований предоперационной лучевой терапии .

Режим облучения «25 Гр в пяти фракциях»

Наиболее часто применяют режим облучения «25 Гр в пяти фракциях» (по 5 Гр на процедуру). Не­обходима тщательная локализация поля облучения; верхняя его граница не должна быть выше уровня IV поясничного позвонка.

К возможности применения лучевой терапии под­ходили с осторожностью. Ключевое требование за­ключалось в разработке короткой схемы, по которой задержка окончательного (хирургического) лечения была бы минимальна. Это привело к проведению не­скольких исследований, в которых применялись 5 Гр на одну процедуру, включая два в Великобритании и три в Швеции . В целом такой под­ход хорошо переносился.

Шведское исследование рака прямой кишки было самым крупным из трех и особенно влиятельным, поскольку показало улучшение выживаемости, а также снижение частоты местного рецидива .

Однако стало ясно, что для снижения токсично­сти требуется тщательное планирование с использо­ванием трех и четырех полей облучения и верхней границы не выше, чем на уровне соединения IV и V поясничных позвонков.

Схема предоперационной лучевой терапии «длитель­ный курс»

Альтернативный подход заключается в использо­вании длительного курса лучевой терапии с низкой дозой на каждую процедуру. Большинство совре­менных режимов с длительными курсами использует 45—50,4 Гр в течение 5—5,5 нед (1,8—2,0 Гр на проце­дуру)- Такая методика эффективно подавляет мест­ное распространение опухоли. Тем не менее данных о повышении выживаемости при применении этого метода нет. Наиболее часто такой режим дозирова­ния применяют при неоадъювантной сочетанной химиорадиотерапии (сХРТ). Предоперационный дли­тельный курс применяют в основном в Европе с це­лью уменьшения размеров опухоли для облегчения успешной резекции, снижения риска местного реци­дива и сохранения сфинктера.

Применение сХРТ в предоперационном периоде при резектабельных опухолях используется все чаще, несмотря на крайне малочисленную доказательную базу рандомизированных контролируемых исследо­ваний. В современном исследовании ЕОЯТС 22921 при резектабельных опухолях сравниваются предо­перационная лучевая терапия с сХРТ, а также те­стируется преимущество послеоперационной аХТ в сравнении с контрольной группой. В немецком ис­следовании СА0/АК0/АІ094 сравниваются предопе­рационная и послеоперационная сХРТ. Недавно за­вершено польское исследование, включавшее срав­нение короткого курса предоперационной лучевой терапии (ККПЛТ) с предоперационной сХРТ .

Послеоперационная лучевая терапия

Основное преимущество послеоперационной лу­чевой терапии заключается в возможности отбора пациентов, имеющих повышенный риск местного рецидива на основании гистопатологического иссле­дования резецированной опухоли, т.е. при это нет «избыточного» лечения, которое всегда имеет место при предоперационной лучевой терапии. К недо­статкам относят высокую дозу облучения и усиление острого токсического действия на тонкий кишечник (большой объем тонкой кишки находится в области облучаемого поля; подвижность его может быть огра­ничена спайками). Кроме того, зачастую не удается достичь планируемой общей дозы облучения по при­чине замедленного восстановления в послеопераци­онном периоде и острых токсических проявлений, требующих сокращения курса лучевой терапии.

В систематическом обзоре описано восемь рандомизированных исследований , оценива­ющих послеоперационную лучевую терапию и вклю­чающих только хирургическое лечение в качестве контрольной группы (табл. 5-4). Медицинский ис­следовательский совет (МЯС) 3 является единствен­ным исследованием, которое показывает статистиче­ски значимое снижение частоты местного рецидива при отсутствии влияния на общую выживаемость. Однако систематический обзор показывает, что име­ется существенное снижение частоты местного реци­дива и смертности, хотя снижение этих показателей меньше, чем при проведении предоперационной лу­чевой терапии. Большинство из послеоперационных исследований включают недостаточное количество для выявления незначительного улучшения.

Послеоперационная сочетанная химиорадиотерапия

Не очень высокие результаты исследований изо­лированного применения лучевой терапии в после­операционном периоде с целью улучшения общей выживаемости привели к появлению исследований комбинации этого метода с химиотерапией. Эти ис­следования сложно интерпретировать, в основном из-за их дизайна. Важно различать сХРТ, когда хи­миотерапия проводится во время лучевой фазы лече­ния, и аХТ, когда химиотерапия проводится изоли­рованно в эффективных дозах до или после лучевой фазы лечения.

Недостаточная эффективность только лишь луче­вой терапии в послеоперационном периоде привела к разработке программ сХРТ. При таком подходе бо­лее мощное противоопухолевое действие сопряжено с большим количеством побочных эффектов и более сильным токсическим воздействием на организм . Исследования, оценивавшие эффектив­ность этой методики, представлены в табл. 5-5.

Таблица 5-4. Рандомизированные исследования, оценивавшие эффективность послеоперационной лучевой терапии

Исследование

Количество пациентов*

Доза, Гр

Количество процедур

Частота местного рецидива(зиачение Р)

Выживаемость

GITSG

227

40-48

20-28

Не существенно

Не существенно

EC0G

208

45

25

—

Не существенно

NSABP R-01

381

46/47

26/27

0,06

Не существенно

Odense

495

50

25

Не существенно

Не существенно

EORTC 81-86

172

46

23

Не существенно

Не существенно

Rotterdam

172

50

25

Не существенно

Не существенно

ANZ Study

33

45

25

Не существенно

Не существенно

MRC3

469

40

20

0,001

Не существенно

* Число пациентов рассматривается как поддающееся оценке в недавнем обзоре .

ANZ — Australia/New Zealand; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; EORTC — European Organisation for Research and Treatment of Cancer, GITSG — Gastrointestinal Tumour Study Group; MRC — Medical Research Council.

Таблица 5-5. Рандомизированные исследования, оценивавшие эффективность послеоперационной сочетанной химиорадиотерапии

Исследование

Количество

Групла лечения

Результаты

GITSG 7175

227

Только хирургическое MF

ЛТОТ + МР ЛТОТ

5-летняя выживаемость: ЛТОТ + МР 59%, контроль 43% (Р

Мейо/NCCTG 79-47-51

204

МР + Фторурацил / ЛТОТ + МР ЛТОТ

7-летняя выживаемость: объединенная группа 63%, только ЛТОТ 48% (Р=0,04)

GITSG 7189

210

Фторурацил / ЛТОТ + фторурацил МР/ЛТОТ + МР

3-летняя безрецидивная выживаемость: 45% МР в сравнении с 69% фторурацил

Мейо/NCCTG 86-47-51

453

МР + ЛТОТ / фторурацил + МР (болюс в сравнении с инфузией 5ФУ) Фторурацил + ЛТОТ / фторурацил + фторурацил (болюс в сравнении с инфузией фторурацила)

МР не лучше, чем только фторурацил Инфузия превосходит болюс фторурацила

Норвегия

144

Хирургическое

Хирургическое + фторурацил/ЛТОТ

Местный рецидив: 32% в сравнении с 11% (Р

Выживаемость: 49% в сравнении с 63% (Р

NSABP R-02

694

Химиотерапия в сравнении с химиотерапией/ ЛТОТ

(мужчины — М0Р или фторурацил/ФК; женщины — фторурацил/ФК)

Лучевая терапия не улучшает общую выживаемость, но снижает частоту местного рецидива

INT 0114

1792

Фторурацил + ЛТОТ / ФК + фторурацил с ЛЕВ, ФК или оба

Между группами нет существенных различий

GITSG — Gastrointestinal Tumour Study Group; MF — метил ломустин и фторурацил; MOF — MF с винкристином (онковин); NCCTG — North Central Cancer Treatment Group.

По крайней мере в семи рандомизированных ис­следованиях изучали роль послеоперацион­ной химиорадиотерапии (табл. 5-5). Из них лишь три включали контрольную группу только с хирур­гическим лечением и три только с химиотерапией. Поэтому исследования гетерогенны, что делает ин­терпретацию сложной. Большинство из этих иссле­дований проводились в Северной Америке, а резуль­таты трех , по согласительному заявлению Национального института здоровья в 1990 г., сдела­ли послеоперационную химиорадиотерапию (аХТ и сХРТ) для пациентов с рТЗ/4 или поражением лим­
фатических узлов (TNM II стадия и III стадия) стан­дартом лечения . Эта тактика более избирательна, чем рутинная предоперационная лучевая терапия, однако при этом послеоперационная химиорадиоте- рапия не проводится только пациентам с I стадией заболевания. Более того, при такой тактике острые токсические проявления имеют тяжелое течение, и ее нельзя применить ко всей популяции. Это осо­бенно касается пожилых пациентов .

Сравнение предоперационной и послеоперационной лучевой терапии

При сравнительной оценке эффективности пред­операционной и послеоперационной адъювантной терапии было установлено, что применение ККПЛТ сопровождается 13% вероятностью рецидива, а при селективной послеоперационной лучевой терапии рецидив регистрировался в 22% случаев. Тем не ме­нее существенных различий общей выживаемости между группами не отмечено .

Недавний обзор показал, что адъювантная лучевая терапия существенно снижает риск местного реци­дива и является эффективной, когда применяется в пред- или послеоперационном периоде. Рандомизи­рованные контролируемые исследования оказывают существенное влияние на клиническую практику. В Швеции тактика рутинной ККПЛТ является ме­тодом выбора, тогда как в Северной Америке На­циональный институт здоровья широко адаптировал применение «селективной» послеоперационной хи- миорадиотерапии у пациентов со II и III стадиями.