Препараты нейролептики

Термин «нейролептик» (греч. neuron — нерв и leptikos — способный взять, воспринять) предложен в 1955 г. Дж.П.Л. Делеем (J.P.L. Delay) и П. Деникером (P. Deniker) для обозначения нового в то время класса фармакологических препаратов со своеобразным действием.

Препараты нейролептики многочисленны, их химический состав различен. Основное свойство нейролептиков — антипсихотическое действие, выраженный седативный эффект со снижением реагирования на стимулы, ослаблением аффективной напряженности и психомоторного возбуждения. Как правило, нейролептики подавляют чувство страха, тревожность, агрессивность и такие психопатологические синдромы, как галлюцинации, бред и психические автоматизмы. Поскольку психоседативное действие нейролептиков обычно ведет к выраженной редукции эмоциональной насыщенности, а также к психической индифферентности и психомоторной пассивности, то их применяют прежде всего для лечения эндогенных психозов.

В неврологии препараты нейролептики иногда используют при терапии выраженных невротических расстройств. Кроме того, вследствие влияния нейролептиков на состояние экстрапирамидной системы их применение целесообразно при определенных формах гиперкинезов. К тому же нейролептики потенцируют действие снотворных препаратов, анальгетиков, местных анестетиков, а также ослабляют эффекты психостимуляторов. Некоторые нейролептики применяют при лечении головокружения, для подавления приступов икоты и повторяющейся рвоты.

В настоящее время отдельные препараты, обладающие нейролептическим действием (пенфлуридол, пимозид, пипотиазин, флуспирилен, метофеназат, тиотиксен), не зарегистрированы.

Механизм действия нейролептиков, фармакологические эффекты

Нейролептические препараты влияют преимущественно на лимбико-ретикулярные структуры мозга, базальные ядра, относящиеся к экстрапирамидной системе. При этом нейролептики существенно снижают остроту реакции на стимулы, уменьшают аффективное напряжение, психомоторное возбуждение, потенцируют действие седативных и снотворных лекарственных средств (ЛС), а также анальгетиков и психостимуляторов. В основе механизма действия нейролептиков лежит изменение медиаторных процессов в мозге, в частности, влияние на дофаминергические, адренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические, нейропептидные и другие синаптические аппараты. По некоторым данным, возникающая под влиянием нейролептиков блокада нигростриарных путей в постромедиобазальных отделах хвостатого ядра приводит к антипсихотическому действию, а их влияние на вентральные области хвостатого ядра — к изменениям экстрапирамидной системы, прежде всего к развитию акинетико-ригидного синдрома. Изменение же синаптических связей в тубероинфундибулярной области ведет к эндокринно-обменным сдвигам, способным обусловить, в частности, гиперсекрецию фолликуло-стимулирующего и лютеинизирующего гормонов, а также пролактина, что вызывает соответствующие эндокринные расстройства. Предположительно блокада синаптических аппаратов мезолимбических связей определяет транквилизирующий эффект.

Идентифицированы подтипы дофаминовых рецепторов (D1-D5-рецепторы) с разной чувствительностью к нейролептическим средствам. Основной «мишенью» для нейролептиков признаны D2-рецепторы, расположенные в разных структурах мозга, блокадой которых объясняется, в частности, развитие лекарственного паркинсонизма. Однако некоторые нейролептики влияют и на другие рецепторы, в частности D1- и D4-рецепторы.

В начале лечения небольшими дозами нейролептиков возможна блокада пресинаптических (тормозных) дофаминергических рецепторов, тогда как функция постсинаптических рецепторов еще остается сохранной; такая ситуация может вести к провокации ранних дискинезий. Вследствие активизации механизмов обратной связи блокада дофаминергических рецепторов приводит к повышению синтеза дофамина, что при его конкурентном взаимоотношении с нейролептиками может вызывать деблокирование части рецепторов и развитие дискинезий, судорог, гиперкинезов, гипертермии.

Многие препараты нейролептики, обладающие центральным и периферическим адренолитическим действием, вызывают снижение давления и температуры. Кроме того, ЛС этой группы свойственно антигистаминное (противоаллергическое), антисеротонинергическое, холинолитическое и спазмолитическое действие. В частности, они угнетают хеморецепторы триггерной зоны рвотного рефлекса, влияют на активирующие пути ретикулярной формации (седативный, аналгезирующий и антипароксизмальный эффекты), блокируют обратный захват γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), угнетают активность дыхательных ферментов.

При длительном применении нейролептиков иногда развиваются глубокие дегенеративные изменения в нейронах и денервационная гиперчувствительность постсинаптических дофаминергических рецепторов, что сопровождается появлением поздних, резистентных к лечению дискинезий.

Нейролептические препараты оценивают по трем основным свойствам.

1. Первым из них признано антипсихотическое действие. Мощным антипсихотическим действием обладают пиперазиновые производные фенотиазина, бутирофеноны (кроме дроперидола, антипсихотическое действие которого признано умеренным). Менее выражено оно у алифатических производных фенотиазина, также у хлорпротиксена, тиоридазина, перициазина.
2. Вторая особенность препаратов нейролептиков состоит в их способности менять функцию экстрапирамидной системы (вызывать лекарственный паркинсонизм). Наиболее выражено действие на функцию экстрапирамидной системы у пиперазиновых производных фенотиазина, некоторых бутирофенонов: трифлуперидола, галоперидола, а также тиаприда. Алифатические производные фенотиазина: алимемазин — меньше влияют на структуры экстрапирамидной системы. Сульпирид, перициазин и хлорпротиксен редко изменяют экстрапирамидную систему.
3. Наконец, третье свойство, характеризующее группу препаратов нейролептиков, — способность воздействовать на гипоталамо-гипофизарную регуляцию.

Кроме того, для неврологической практики важны следующие свойства нейролептиков:

• седативное и снотворное действие, выраженное у производных фенотиазина, мягкое у алимемазина, хлорпротиксена, перициазина, клозапина и пипотиазина;
• стимулирующее, активирующее действие пиперазиновых производных ф-нотиазина (перфеназин) и некоторых бутирофенонов, применяемых в небольших дозах, принятых в неврологии (трифлуперидола, галоперидола), тиоридазина и сульпирида;
• нормализация поведения при психопатических нарушениях;
• антидепрессивное действие, проявляемое при лечении перфеназином, метофеназатом, сульпиридом, левомепромазином, алимемазином, тиоридазином, хлорпротиксеном;
• транквилизирующее, антиневротическое действие, существенно выраженное при применении трифлуоперазина, галоперидола, менее выраженное у тиоридазина, метофеназата, алимемазина, сульпирида;
• вегетотропное действие при вегетативных дисфункциях: алимемазин, тиоридазин, сульпирид, применяемые в небольших дозах;
• гипотермическое действие: хлорпромазин, левомепромазин, перициазин;
• аналгезирующее действие: левомепромазин;
• антиаритмическое действие: дроперидол, промазин, хлорпромазин;
• противошоковое влияние: дроперидол, хлорпромазин;
• противорвотное действие;
• противоикотное действие, выраженное у хлорпромазина и перфеназина;
• антигистаминное, противоаллергическое действие;
• цитопротекторное действие на слизистую желудка: сульпирид.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нейролептических препаратов в определенной степени зависит от способа их ведения в организм. Большинству нейролептиков свойственна выраженная липофильность, и они достаточно быстро всасываются. Биодоступность при приеме внутрь варьирует в пределах 30-60%. Попав в кровь, нейролептики проявляют высокое сродство к белкам плазмы, также к мембранам других тканей. Препараты быстро проникают в органы, особенно обильно кровоснабжаемые, в частности в ткани мозга, поскольку они хорошо проходят через ГЭБ. Но концентрация нейролептиков в мозге уступает их концентрации во внутренних органах, например в печени и легких.

Метаболизируются нейролептики в печени. Однако часть введенного ЛС подвергается метаболизму и в других органах: кишечнике, легких, головном мозге и почках. Метаболизм нейролептиков сопряжен с многочисленными и разнообразными биохимическими реакциями, в результате которых образуется множество активных, неактивных метаболитов. Скорости метаболизма некоторых нейролептиков присуща циркадность ритма. Так, метаболизм галоперидола более активен в дневное время, замедляется ночью.

Период полувыведения большинства нейролептиков варьирует от 20 ч до 40 ч. После однократного применения препараты действуют непродолжительно. Лишь у пролонгированных форм нейролептиков этой группы, предназначенных для лечения эндогенных психозов, период полувыведения длителен, и действие таких препаратов после разового приема проявляется от 10 дней до месяца.

Как правило, нейролептики почти полностью метаболизируются, при этом экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками. Метаболиты некоторых нейролептиков могут выявляться в моче несколько месяцев.

Лечение болезней препаратами нейролептиками

Показаниями к применению препаратов нейролептиков в неврологии служат тяжелые выраженные проявления беспокойства, тревоги, навязчивые страхи, психомоторное возбуждение, не поддающиеся коррекции другими психотропными препаратами, транквилизаторами. Как правило, при выраженных проявлениях беспокойства и тревоги пациента неврологи и терапевты чаще используют небольшие дозы нейролептиков с седативным действием: тиоридазина, хлорпротиксена, левомепромазина. Реже, в особенно тяжелых случаях, в частности, при выраженном обсессивно-фобическом синдроме, применяют трифлуоперазин, галоперидол, клозапин. Выбор нейролептика определяется особенностями и интенсивностью психоневрологичесих расстройств пациента.

Нейролептики занимают важное место и в лечении больных с соматоформными нарушениями (соматизированными, психовегетативными, психофизиологическими). Иногда необходим длительный прием таких нейролептиков, как трифлуоперазин или галоперидол, обычно с антидепрессантами.

При выраженных вегетативных нарушениях симпатоадреналовой направленности, в частности при кардиалгическом синдроме, пациенту рекомендуют тиоридазин или алимемазин, применение которого признано целесообразным также в случаях кардиофобии.

При соматоформных вегетативных нарушениях парасимпатической направленности, например при дискинезиях ЖКТ, при язве, хороший эффект оказывает сульпирид, в тяжелых случаях назначаемый внутримышечно. В более легких случаях возможен прием сульпирида или прометазина внутрь.

При астеническом синдроме и анергических состояниях, сопровождаемых вялостью и апатией, назначают тиоридазин, сульпирид, при тяжелых формах процесса — перазин, галоперидол и перфеназин, оказывающие стимулирующее действие.

При неврозах навязчивых состояний применяют трифлуоперазин, галоперидол и перфеназин.

При депрессивном синдроме и дистимии эффективен сульпирид, рекомендуют также применение тиоридазина и хлорпротиксена, обычно с антидепрессантами.

При климактерических неврозоподобных состояниях и вегетативных дистониях применяют тиоридазин.

При психопатических синдромах рекомендуют тиоридазин; в тяжелых случаях перициазин, который назначают обычно молодым пациентам без существенной соматической патологии.

При расстройствах поведения больных с сосудистой патологией целесообразно лечение тиоридазином. Реже применяют тиаприд. При нарушении поведения с повышенной возбудимостью применим хлорпротиксен; значительно реже, при резко выраженных нарушениях поведения — перициазин.

При спутанности сознания, усиливающейся в вечернее время у пожилых больных (при так называемом синдроме захода солнца), если увеличение освещенности помещения и психотерапия не приносят улучшения, назначают короткие курсы «мягких» нейролептиков (например, тиоридазина). Развитие синдрома захода солнца обычно связывают с деменцией на фоне органической мозговой патологии и декомпенсацией психического состояния пациента, спровоцированной слабым освещением помещения и непривычной обстановкой.

В случаях психомоторного возбуждения наиболее эффективно парентеральное применение производных фенотиазина: хлорпромазина, левомепромазина и промазина, а также клозапина, галоперидола и хлорпротиксена. При этом выбор препарата зависит от соматического состояния больного. При нормальном соматическом состоянии у молодых больных чаще применяют хлорпромазин. Подобный результат можно получить и при лечении левомепромазином. При возобновлении психомоторного возбуждения те же нейролептические препараты вводят повторно через 2-4 ч.

Однако при психомоторном возбуждении у пожилых людей, у больных с сосудистой патологией применение хлорпромазина и левомепромазина, обладающих значительным адренолитическим действием, может быть опасным, в условиях нарушения ауторегуляции церебральной гемодинамики возможно развитие декомпенсации цереброваскулярной недостаточности. Следовательно, при развитии психомоторного возбуждения у больных инсультами или недостаточностью мозгового кровообращения обычно внутримышечно вводят транквилизатор, чаще диазепам, а при его недостаточной эффективности — промазин, обладающий меньшим седативным, адренолитическим действием, чем хлорпромазин. При соответствующих показаниях в таких случаях дополнительно вводят препарат из группы кардиотоников, например никетамид. Для купирования психомоторного возбуждения у пожилых с сосудистой и соматической патологией иногда оптимален галоперидол, лечение которым начинают с минимальной дозы.

Для купирования возбуждения у больных с экстрапирамидными симптомами, например при лейко-энцефалите Ван-Богарта, внутримышечно вводят клозапин — единственный нейролептик, не оказывающий дополнительного негативного влияния на экстрапирамидную систему.

При длительном или выраженном психомоторном возбуждении после ЧМТ, у больных с метаболическими нарушениями и лекарственными интоксикациями, в случае неэффективности бензодиазепиновых транквилизаторов применяют галоперидол. При психотических нарушениях (появления бреда, галлюцинаций) в неврологической практике обычно используют трифлуоперазин, перфеназин и галоперидол, а при экстрапирамидных нарушениях — клозапин. Другие нейролептики употребляют реже.

При нарушениях сна рекомендуют нейролептики, обладающие седативным, снотворным действием. Сочетание левомепромазина со средней терапевтической дозой снотворных средств способно вызвать сон практически при любых его нарушениях.

Для премедикации, снятия психоэмоционального напряжения в предоперационный, послеоперационный периоды применяют тиоридазин и прометазин.

Рвоту, вызванную раздражением триггерных зон рвотного рефлекса в ретикулярной формации мозгового ствола и обусловленную внутричерепной гипертензией или общей интоксикацией, купируют внутримышечным введением хлорпромазина, галоперидола, сульпирида, дроперидола и хлорпротиксена, а в особенно тяжелых случаях — трифлуоперазина, трифлуперидола и тиопроперазина. Хороший эффект возможен также при приеме перфеназина, перициазина, тиоридазина, промазина в средних дозах. При этом препарат выбирают с учетом характера основной и сопутствующей патологии. Всем больным можно назначать сульпирид. Хлорпромазин и дроперидол более эффективны, но и более опасны из-за их адренолитического действия. Вследствие токсичности этих препаратов при поражении паренхиматозных органов их применение нежелательно; целесообразнее использовать галоперидол. У больных с поражением сердечнососудистой системы применять промазин необходимо с осторожностью.

При рвоте у больных с экстрапирамидной патологией, проявляющейся паркинсонизмом и тоническими судорогами, нежелательно лечение тиопроперазином, трифлуперидолом, трифлуоперазином и галоперидолом, но можно использовать клозапин. Рвоту и головокружение при болезни Меньера купируют применением хлорпромазина и галоперидола.

При мигренозном статусе иногда внутримышечно вводят хлорпромазин, который усиливает действие анальгетиков и вызывает противорвотный эффект. Если приступы мигрени обычно сопровождаются повторной рвотой, то в начале приступа целесообразно принимать пер-феназин. Рвота, вызванная рефлексом пищеварительного тракта, нейролептиками не купируется.

При выраженных болях, наряду с анальгетиками, иногда назначают хлорпромазин или перфеназин. При особенно тяжелой боли и симпаталгии эффективен левомепромазин. Левомепромазин, обладающий особенно сильным аналгезирующим действием, можно самостоятельно, и с анальгетиками и кодеином (в таком случае аналгетический эффект не уступает действию морфина) при невралгиях, невритах, опоясывающем лишае, фантомных болях, злокачественных новообразованиях и туберкулезном спондилите. Ослабленным и пожилым пациентам левомепромазин назначают лишь в минимальных дозах. При постгерпетической невралгии, в том числе у пожилых, применяют и хлорпротиксен. При хронических болях назначают также тиаприд в средней дозе.

Помимо этого, нейролептики широко применяют при некоторых формах гиперкинезов. Они уменьшают выраженность так называемых быстрых гиперкине-зов при хорее Гентингтона, малой хорее, синдроме Туретта (генерализованном тике) и других заболеваниях. Наиболее эффективны галоперидол, тиаприд и тиоридазин, иногда применяют трифлуперидол и другие нейролептические препараты. Схемы лечения и оптимальные терапевтические дозы различны.

При паркинсоническом треморе и оральных дискинезиях удовлетворительный эффект нередко оказывает тиоридазин.

При лечении хронического алкоголизма применяют перфеназин, сульпирид и тиаприд.

Переносимость и побочные эффекты

Кратковременное применение препаратов нейролептиков в небольших дозах, принятых в неврологии, редко сопровождается значительными побочными явлениями. Прежде всего, к таким последствиям, обусловленным особенностями психотропного действия нейролептиков, можно отнести обычные в таких случаях проявления вялости, сонливости, подавленности и общей слабости, а также снижение когнитивных функций. Однако при повышении доз, длительном применении препаратов нейролептиков возможны осложнения с разными клиническими особенностями, иногда весьма серьезные, чаще возникающие в процессе лечения психопатологии.

Так, нейролептические препараты со стимулирующим действием (трифлуоперазин, иногда сульпирид) могут вызвать психомоторное возбуждение. Они же иногда провоцируют расстройства сна.

Экстрапирамидные нарушения при лечении нейролептиками чаще развиваются в пожилом возрасте, как правило, при субклинической недостаточности экстрапирамидной системы, предшествующей их применению. Уже вскоре после начала лечения препаратами нейролептиками возможны подкорковые расстройства в виде различных вариантов ранней дискинезии. В первые же дни применения нейролептиков у некоторых больных возникают острые дистонические реакции, а в последующем, чаще с 5-го дня лечения и до конца первого месяца, могут проявиться признаки паркинсонизма; в дальнейшем до 70-го дня лечения вероятно возникновение острой акатизии. Наконец, в первые месяцы лечения нейролептиками возможно возникновение гиперкинеза, чаще всего в форме тремора.

Противопоказания для нейролептиков

Поскольку нейролептики вызывают многообразные изменения в организме и большое количество побочных эффектов, то круг противопоказаний к их применению достаточно широк. Общим противопоказанием для всех препаратов нейролептиков служат нарушения печени, изменения состава крови, а также повышенная чувствительность к определенным фармакологическим препаратам или их компонентам, относящимся к той же химической группе.

При тревожных неврозах и состоянии возбуждения противопоказаны нейролептики стимулирующего действия; при астенических и анергических состояниях нежелательно назначение нейролептиков, обладающих выраженным седативным эффектом.

Поскольку нейролептики метаболизируются в печени, то при хронических заболеваниях печени противопоказано применение прежде всего препаратов, токсическое влияние которых на нее особенно велико: хлорпромазина, хлорпротиксена, перициазина, меньше клозапина, левомепромазина, промазина, прометазина, трифлуоперазина.

При интоксикациях, отравлениях, алкогольных и медикаментозных психозах противопоказаны клозапин и хлорпротиксен.

При хронических заболеваниях крови нежелательно использование хлорпромазина, промазина, левомепромазина, клозапина, хлорпротиксена, трифлуоперазина, галоперидола, тиоридазина.

Необходима осторожность при назначении препаратов нейролептиков в случаях сердечнососудистой недостаточности, нарушении сердечной проводимости, при нарушениях выделительной функции почек. В случаях сердечно-сосудистой недостаточности противопоказаны хлорпромазин, промазин, трифлуоперазин, левомепромазин, прометазин и хлорпротиксен, а при нарушениях сердечной проводимости — хлорпромазин, промазин, трифлуоперазин, дроперидол и галоперидол.

При высоком или очень низком АД и склонности к коллапсам противопоказаны хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и клозапин, а также большие дозы тиоридазина. При артериальной гипертензии, феохромоцитоме нежелательно применение сульпирида.

При вегетативно-сосудистых пароксизмах не следует назначать хлорпромазин и левомепромазин.

При дыхательной недостаточности противопоказан хлорпромазин, необходима осторожность при приеме дроперидола.

При узкоугольной глаукоме, аденоме простаты, паралитической кишечной непроходимости и пилорическом спазме противопоказаны нейролептические препараты с холинолитическим действием: клозапин, левомепромазин, перициазин, пипотиазин, промазин, прометазин, тиоридазин, трифлуоперазин, хлорпромазин, хлорпротиксен. Практически все нейролептики, кроме галоперидола и дроперидола, обладают холинолитическим действием. По некоторым данным, подобным действием обладает также сульпирид.

При склонности к тромбоэмболиям противопоказано внутривенное введение хлорпромазина, нежелательно внутривенное введение и других нейролептических препаратов.

При инсультах и цереброваскулярных заболеваниях необходима осторожность при парентеральном применении хлор-промазина и дроперидола (из-за опасности резкого снижения АД), левомепромазина, клозапина, в меньшей степени промазина и перициазина (последнего — при приеме внутрь).

При ЧМТ нежелательно назначение хлорпромазина.

При паркинсонизме противопоказан галоперидол, тиопроперазин, трифлуоперазин, в меньшей степени остальные нейролептики. В случаях необходимости можно применять клозапин.

При эпилепсии надо с осторожностью принимать клозапин, хлорпротиксен, пипотиазин, прометазин.

Детям до 2 лет нейролептики противопоказаны. При гиперкинетическом поведении у детей старшего возраста нежелательно применение хлорпромазина. Многие нейролептики, прежде всего хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин и дроперидол, противопоказаны при беременности.

Предостережения

Лечение нейролептиками требует систематического контроля неврологического статуса пациентов. При длительном применении нейролептиков и их сочетании с гипотензивными средствами необходим контроль АД, ЭКГ, исследование глазного дна, клинический анализ крови, контроль функций печени, суточного диуреза и массы тела.

В пожилом возрасте следует избегать парентерального применения хлорпромазина, левомепромазина, препаратов с адренолитическим действием.

Водителям транспорта, людям, чья деятельность связана с необходимостью быстрого и адекватного реагирования, противопоказаны все нейролептики, особенно хлорпротиксен, препараты с седативным действием.

Взаимодействие препаратов нейролептиков

Все нейролептики потенцируют действие снотворных препаратов, анальгетиков, седативных препаратов, транквилизаторов, противосудорожных и наркотических средств, уменьшая действие психостимуляторов. Особенно сильное потенцирующее действие оказывают левомепромазин, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин. Нейролептики нельзя сочетать с приемом ингибиторов моноаминоксидазы и алкоголем.

Препараты нейролептики с α-адренолитическим действием (хлорпромазин в дозе больше 100 мг/сут, тиоридазин, левомепромазин) обладают конкурентным антагонизмом с α-адреномиметическими средствами, в частности клонидином. При их сочетанном применении уменьшается гипотензивное действиу α-адреномиметиков, что у пациентов с выраженной артериальной гипертензией может вести к обусловленным ею осложнениям. Вышеупомянутые нейролептики, а также дроперидол, усиливают влияние гипотензивных средств, и в результате возможно резкое падение АД.

Хлорпромазин в дозе 5,0 мг усиливает действие сосудосуживающих средств, что можно использовать при септическом шоке.

Алгелдрат + магния гидроксид (алмагель), алюминия фосфат (фосфалюгель) и другие гельструктурные антацидные препараты уменьшают всасываемость принятых внутрь препаратов нейролептиков, замедляя проявление их максимальной активности, что ведет к некоторому снижению их эффективности.