Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз это менее частый, чем наследственный колоректальный рак, патологический про­цесс; риск развития колоректального рака у паци­ентов с семейным аденоматозным полипозом составляет почти 100%. Семейный аденоматозный полипоз обычно характеризуется:

— сотнями колоректальных аденоматозных полипов в молодом возрасте (20—30 лет);
— аденоматозными полипами двенадцатиперстной кишки;
— множественными внекишечными проявлениями (блок 2-6);
— мутацией в опухолевом гене-супрессоре аденоматозного полипоза толстой кишки (АПТК) в хро­мосоме 5д;
— наследованием по аутосомно-доминантному типу (потомки пораженных болезнью имеют один из двух шансов унаследовать САП).

Блок 2-6. Внекишечные признаки семейного аденоматозного полипоза

— Производные эктодермы
— Эпидермоидные кисты
— Пиломатриксома
— Опухоли ЦНС
— Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки Производные мезодермы
— Соединительная ткань: десмоидные опухоли, чрезмерное образо­вание спаек
— Костная ткань: остеома, экзостоз, склероз
— Зубы: кисты, содержащие зубы; одонтома, добавочный зуб, непрорезавшийся зуб

— Производные эндодермы
— Аденомы и карциномы двенадцатиперстной кишки, желудка, тон­кой кишки, желчных протоков, щитовидной железы, коры надпо­чечников
— Полипы фундальных желез
— Гепатобластома

Диагностика семейного аденоматозного полипоза

Семейный аденоматозный полипоз первоначально определяли как наличие более 100 колоректальных аденом. Это кли­ническое определение остается до сих пор применимым, поскольку мутация гена АПТК может быть идентифицирована только у 80% пораженных болезнью. Большинство новых случаев возникает в семьях с известным се­мейным анамнезом заболевания, но могут возникать затруднения, поскольку 20% воз­никают из-за новоприобретенной мутации . В таких обстоятельствах будет отсут­ствовать семейный анамнез колоректального рака в молодом возрасте или множественных полипов. Дополнительный возможный ис­точник затруднений — хорошо задокументи­рованное существование средней формы со­стояния, известное как аттенуированный семейный аденоматозный полипоз .

Неадекватная колоноскопия может приводить к ложной диагностике аттенуации — ошибке, которой можно избежать с помощью применения окраши­вающего спрея . При этом методе индиго кармин или разведенные чернила распыляют катетером в би- опсийном канале колоноскопа, добавляя контраста просвечивающей поверхности слизистой оболочки и таким образом выделяя контур мелких полипов, которые иначе были бы пропущены. Дополнитель­ный факт, о котором следует помнить, заключается в том, что некоторые пациенты с ННКР имеют опре­деленное число аденоматозных полипов. В случае если диагноз требует подтверждения, полезно, как и исследование на НМС, и иммуногистохимия опухо­ли, применение окрашивания и биопсий наугад для определения микроаденом (характерный признак семейного аденоматоного полипоза, не наблюдаемый при ННКР).

Генетическое исследование семейного аденоматоного полипоза

Результат генетического исследования — хороший пример, выделяющий фундаментальную роль, кото­рую играют регистры. Выявление членов семей с вы­соким риском возникновения заболевания, которым можно предложить генетическое исследование, стро­го обязательно и обычно выполняется с помощью всестороннего сопоставления семейной родослов­ной, которую такие регистры единственным образом устанавливают для получения и обновления . Как только исследование проведено, результаты необхо­димо довести до сведения пациента. Неконтролируе­мый подход к исследованию и оглашение результатов приводят к неправильному обсуждению и предостав­лению неверной информации пациенту .

Членов пораженных семей следует обследовать в первую очередь. Мутации могут быть установле­ны примерно у 80% пациентов с заболеванием. Как только мутация выявлена, членам семьи с высоким риском можно предложить исследование. Если у па­циента из семьи с высоким риском не найдена из­вестная мутация, его можно исключить из числа на­блюдаемых , но предупредить, что у него остается тот же риск спорадического колоректального рака, как и у любого члена общей популяции. Такой под­ход устраняет ненужные осмотры толстой кишки и имеет меньшую, чем традиционный клинический скрининг, стоимость .

Взаимосвязь генотипа и фенотипа при семейном аденоматозном полипозе

Место мутации в гене АПТК может влиять на экспрессию семейного аденоматоного полипоза . Такую взаимосвязь генотипа и фенотипа наблю­дают в сочетании между определенными мутациями и тяжелым семейным аденоматоным полипозом (плотный колоректальный полипоз со сравнительно ранним развитием колоректального рака) и между другими мутациями и менее тяжелым семейным аденоматоным полипозом (аттенуированный полипоз) . Однако у па­циентов с идентичными мутациями возможны разли­чия в фенотипической экспрессии, указывающие на другие модифицирующие гены и роль окружающей среды в тяжести и выраженности заболевания .

Тем не менее имеются данные на молекулярном уровне в поддержку существования аттенуированного варианта семейного аденоматоного полипоза; они основываются на том, что генный продукт при аттенуированном семейном аденоматоном полипозе толь­ко слабо пересекается с экспрессией гена АПТК в сравнении с генным продуктом, образующимся при тяжелом семейном аденоматоном полипозе (кодон 1309) . Некоторые из мно­жественных внетолстокишечных проявлений семейного аденоматоного полипоза (см. блок 2-6) , как, например, десмоидная бо­лезнь, также показывают некоторую взаимосвязь с местом мутации; другие, в особенности полипоз две­надцатиперстной кишки и злокачественные новооб­разования, — ее не показывают.

Эти генотипические и фенотипические взаимосвя­зи демонстрируют, что находки молекулярного ана­лиза могут служить основанием для режимов лечения и наблюдения . Важно подчеркнуть, что в настоящее время профилактическая колэктомия или проктоколэктомия (почти всегда с формированием кармана) остаются предпочтительными методами ле­чения для всех пациентов с подтвержденным семейном аденоматоном полипозе (степень доказательности 2).

Наблюдение семейного аденоматоного полипоза

Если семейная мутация известна, членам семьи с повышенным риском обычно предлагают прогно­стическое генетическое исследование в раннем под­ростковом возрасте. Если это невозможно, требуется клиническое наблюдение. Крайне редко колорек- тальные полипы развиваются ранее подросткового возраста, тогда как раковые опухоли, описываемые в этой возрастной группе, исключительно редки. Если пациент имеет симптомы со стороны толстой кишки (анемия, ректальное кровотечение или из­менение характера стула), следует выполнить курс колоноскопий. Другим вариантом служит ежегодная гибкая сигмоскопия с 13—15 лет. Если полипы не обнаруживают, колоноскопию следует начинать в возрасте приблизительно 20 лет, попеременно с гиб­кой сигмоскопией, так, чтобы один или другой метод обследования выполнялся ежегодно.

Хирургическое лечение и профилактика семейного аденоматоного полипоза

Профилактика

Как только диагноз установлен либо с помощью прогностического генетического исследования, либо в результате выявления аденоматозного полипоза во время наблюдения члена семьи с повышенным ри­ском, целью лечения становится предложение про­филактического хирургического вмешательства до развития рака. Если диагноз установлен на основа­нии данных, полученных с помощью гибкой сигмоскопии, следует выполнить колоноскопию для оцен­ки тяжести полипозного поражения толстой кишки. Если у пациента есть жалобы либо плотные или крупные полипы, хирургическое вмешательство сле­дует выполнить, как только возможно. В других слу­чаях обычно хирургическое вмешательство задержи­вают до того момента, когда социальные последствия и ущерб образованиию могут быть минимизированы, обычно во время длительных летних каникул или по­сле окончания школы.

Поскольку количество вариантов хирургического вмешательства увеличивается, возникают споры по поводу выбора варианта вмешательства. Все более доступной становится лапароскопическая операция; в группе больных, которым проводят такие опера­ции, хороший косметический результат более вероя­тен. Доступные операции:

— колэктомия и ИРА;
— РПК с анастомозом между карманом подвздош­ной кишки и задним проходом;
— тотальная проктоколэктомия и концевая илеостомия (почти всегда выполняют в случаях «низкого» рака прямой кишки).

Большинство молодых людей предпочитают про­филактическую колэктомию, желая избежать посто­янной илеостомы, поэтому выбор фактически лежит между первыми двумя вариантами. Преимущество РПК заключается в том, что ободочную кишку уда­ляют полностью, и поэтому не возникает риска раз­вития полипов или рака в оставшейся прямой киш­ке. Однако это не совсем верно, поскольку остается участок слизистой оболочки прямой кишки, если анастомоз выполняют с помощью сшивающего ап­парата; имеются сообщения о раке в этом месте . Во время операции должно быть выполнено удаление слизистой оболочки в этой области и выполнен руч­ной анастомоз между карманом подвздошной кишки и задним проходом, но это технически более сложная методика, которая, вероятно, также приведет к край­не плохому функциональному исходу. Кроме того, исследования с длительным наблюдением показыва­ют образование аденомы в илеоанальном кармане, поэтому существует предположение, что с течением времени возможно развитие инвазивного рака .

Преимущества ИРА заключаются в том, что опе­рация — одноэтапное вмешательство (тогда как РПК часто включает временную функционирующую илеостому) с низкой частотой осложнений и леталь­ностью. Функциональные результаты в отношении частоты стула и подтекания в целом несколько луч­ше, чем после РПК, хотя трудно оценить, насколько существенны эти различия.

Проктэктомия может ухудшать сексуальную и репродуктивную функции. Имеется небольшой, но достоверный риск эректильной и эякуляторной дис­функции у мужчин, подвергшихся проктэктомии, а недавние исследования показали, что РПК при семейном аденоматоном полипоз и язвенном колите действует на фертильность у женщин. Относительно здоровым молодым людям, подвергающимся хирургическому вмешательству с профилактической, а не лечебной целью, сложно смириться с этими потенциальными осложнениями.

Известно, что некоторые пациенты имеют высо­кий риск развития рака прямой кишки после ИРА: например, больные с многочисленными полипами прямой кишки, носители определенной мутации с манифестацией заболевания в возрасте старше 25—30 лет. Исторические данные показывают риск развития рака прямой кишки (до 30%) к 60 годам и частоту проведения им проктэктомии впоследствии (30%). Следует учесть, что в то время, когда паци­ентам выполнили ИРА, РПК была недоступна. ИРА рассматривали только как способ избежать постоян­ной илеостомы и, таким образом, выполняли при об­стоятельствах, когда этого делать не рекомендуется.

В отдельных случаях риск развития рака пря­мой кишки — низкий, и ИРА считают обо­снованным методом лечения .

Многие пациенты будут иметь представление об одной или обеих операциях по рассказам других уже оперированных членов семьи, что может воздейство­вать на их выбор. Таких пациентов необходимо ин­формировать о преимуществах и недостатках обеих операций, а также о причастности их генотипа (если идентифицировано), так чтобы решение ими прини­малось при наличии наиболее полной информации.

Лечение

При наличии рака толстой кишки хирургическая тактика, по сути, такая же, как и при профилакти­ческом вмешательстве. У пациентов с тяжелым по- липозом толстой кишки, у носителей мутации кодона 1309 гена АПТК в возрасте старше 25—30 лет риск последующего развития неконтролируемого полипоза прямой кишки, требующего завершения проктэктомии, или рака прямой кишки самого по себе является высоким и превосходит недостатки РПК. У молодых пациентов, тех, кто имеет несколь­ко полипов прямой кишки с истинным аттенуированным фенотипом, ИРА может быть наилучшим методом лечения. Таким образом, остается проин­формировать пациента для принятия им решения.

При наличии рака прямой кишки выбирают меж­ду РПК и проктоколэктомией и илеостомией. Как и в любом случае рака прямой кишки, низко рас­положенные опухоли исключают возможность ре­конструкции. Дополнительные факторы, которые необходимо учитывать: лучевая терапия области таза до или после формирования илеоанального анасто­моза приводит к дисфункции заднего прохода или кармана, поэтому ее следует избегать, если это воз­можно, с точки зрения принципов онкологии. Точ­ное определение местной стадии развития опухоли и лечение при участии врачей разных специальностей считают ключевым в этих случаях.

Наблюдение семейного аденоматоного полипоза после хирургического вмешательства

Длительное наблюдение требуется после всех опе­раций. После ИРА или РПК пальцевое исследование и осмотр гибким эндоскопом обязательны с интерва­лом до 12 мес в зависимости от результатов каждого из обследований. НПВП сулиндак применяют для устранения аденом прямой кишки и аденом кармана .

Недавнее исследование применения избира­тельного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) целекоксиба показало умеренное снижение частоты возникновения полипов толстой кишки у пациентов, подвергшихся лечению , но этот препарат нужно при­менять с осторожностью в свете сообщений о раннем раке, несмотря на химиопрофилакти- ку (с помощью сулиндака), и в этих условиях необходимо проводить наблюдение.

После колэктомии основные причины летально­сти и осложнений — рак двенадцатиперстной кишки, десмоидные опухоли; у тех, кто подвергся ИРА, — рак прямой кишки. Знание возможных вариантов развития осложнений влияет на послеоперационное ведение пациентов .

Полипы верхних отделов желудочно- кишечного тракта при семейном аденоматоном полипозе

Неаденоматозные полипы желудка (полипы фундальных желез) возникают примерно у 50% пациен­тов с семейным аденоматоным полипозом. Возможность их озлокачествления край­не низка, но не исключается .

Аденомы двенадцатиперстной кишки возни­кают почти у всех пациентов с семейным аденоматоным полипозом, но тя­желое течение отмечают только у 10%, при­чем злокачественные изменения обнаружи­вают у 5% больных .

Наблюдение за верхними отделами желудочно-кишечного тракта при семейном аденоматоном полипозе

Наблюдение обычно начинают в 3-й декаде жиз­ни (у «бессимптомных» пациентов) с интервалами между эндоскопическими исследованиями от 6 мес до 3 лет в зависимости от степени тяжести полипоза двенадцатиперстной кишки . Разработана класси­фикация стадий полипоза двенадцатиперстной киш­ки (табл. 2-2), позволяющая при наблюдении строго учитывать тяжесть болезни и выявлять пациентов с высоким риском развития злокачественных измене­ний . Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сопро­вождается получением умеренной ожидаемой про­должительности жизни . Должна быть осмотрена периампулярная область, поскольку в этой области риск возникновения образования высок, вследствие чего при осмотре следует использовать эндоскоп с боковой и концевой камерой

Лечение полипоза двенадцатиперстной кишки

Лечение тяжелого полипоза двенадцатиперст­ной кишки сложное. Некоторые преимуще­ства имеет химиопрофилактика .

Вмешательства, как, например, эндоскопическое удаление или открытая дуоденотомия, сопровожда­ются высокой частотой возникновения рецидивов . Риска индуцированной эндоскопией перфора­ции двенадцатиперстной кишки можно избежать, используя аргоново-плазменный коагулятор . Современные эндоскопические методики, часто про­водимые под общей анестезией, в настоящее время исследуют у пациентов со III стадией заболевания по классификации Шпигельмана.

В то время как панкреатодуоденоэктомию или панкреатодуоденоэктомию с сохранени­ем привратника описывают с хорошими ре­зультатами , они сопровождаются су­щественной частотой осложнений и леталь­ности. Однако плохой прогноз при наличии инвазивного характера заболевания и высо­кая частота прогрессии в рак при существен­ном полипозе (36% в одном исследовании) означает, что такой агрессивный подход обо­снован в некоторых случаях заболевания (при IV стадии по Шпигельману). Риск раз­вития рака и, соответственно, необходимость вмешательства минимальны у пациентов со 0-Н стадиями заболевания.

Десмоидные опухоли

Десмоидные опухоли — фиброматозные обра­зования, состоящие из клональной пролиферации миофибробластов . Они возникают примерно у 15% пациентов с семейным аденоматозным полипозом с частотой летальности около 10% . Однако большинство проявляющихся циклов роста и разрешения, несмотря на то что вы­зывают дискомфорт и выглядят уродливо, не при­водят к существенным проблемам. Большинство десмоидных опухолей, сопровождающих семейный аденоматозный полипоз , воз­никает внутрибрюшинно (обычно в брыжейке тон­кой кишки) или в брюшной стенке, хотя они могут образовываться и в конечностях или туловище. Эти опухоли гистологически доброкачественны, но, на­ходясь в области живота, могут вызывать обструкцию тонкой кишки и мочеточников, ишемию кишечника или перфорацию — каждый из этих процессов может быть фатален. Модель развития десмоидной опухоли основана на появлении предшествующих бляшкопо- добных образований, предоставляющих возможность для профилактики .

Этиология десмоидных опухолей многофактор­на с участием травмы (например, операционной), эстрогенов, специфических мутаций гена АПТК и модифицирующих генов. В настоящее время счита­ют, что оба аллеля гена АПТК должны мутировать или быть утрачены, одна мутация/утрата имеется в З’-кодоне 1444. Семьи, в которых такая З’-мутация наследуется в линии клеток, имеют высокую частоту десмоидных опухолей.

Лечение

Проблема в лечении этих опухолей заключается в выявлении опухолей, быстро и неумолимо прогрес­сирующих, которых меньшинство, и «спокойных» опухолей, которых большинство, и агрессивное ле­чение при наличии таких опухолей может причинить вред, чего необходимо избегать. Обструкция моче­точника возникает нередко и, поскольку последствия устраняют стентированием, благоразумно регулярно выполнять визуализирующие исследования мочевы- водящих путей у пациентов, получающих консерва­тивное лечение.

КТ обеспечивает наилучшую визуализацию с уче­том размера и взаимоотношений с прилежащими структурами, но Т2-усиленная МРТ может обеспечить полезную информацию о насыщенности клетками и потенциале прогрессирования. УЗИ можно исполь­зовать для мониторирования состояния почек.

Методы лечения включают НПВП, антиэстро­гены, хирургическое иссечение и цитотоксическую химиотерапию. Довольно часто результат такого ле­чения — несистематические благоприятные исходы при различных методах с применением НПВП и ан­тиэстрогенов (например, только сулиндак 150—200 мг дважды в день или в комбинации с тамоксифеном, по 80—120 мг ежедневно), хотя убедительных данных об эффективности, основанных на проспективных исследованиях большого числа пациентов, недоста­точно. Оценке этих методов лечения дополнительно препятствует патогенез десмоидных опухолей, кото­рые, что доподлинно известно, могут регрессировать спонтанно и демонстрировать упорный рост только у небольшого числа пациентов.

Данные 2 степени доказательности поддержива­ют применение хирургического лечения как лечения первого ряда при десмоидных опухолях брюшной по­лости и стенок тела, хотя частота рецидивов высока. Отсутствуют данные в поддержку мнения, что частота рецидивов может увеличиваться при применении про­тезных материалов для ликвидации любых дефектов. Хирургических методов следует избегать в любом воз­можном случае при внутрибрюшных десмоидных опу­холях, поскольку они сопровождаются высокой леталь­ностью и частотой осложнений, требующих длитель­ного парентерального питания. Однако перфорация с перитонитом, полная кишечная непроходимость или эрозия через стенку тела из-за изъязвления поверхно­сти может вынуждать хирурга действовать.