Проблема з авторизацією вирішена. Якщо хтось не може увійти на форум, прошу писати на пошту admin@surgeryzone.net

Сучасне доказове лікування розсіяного склерозу

Аватар користувача
Irena
Повідомлень: 133
З нами з: 19 лютого 2015, 21:51
Спеціальність: невролог
Звідки: Київ

Сучасне доказове лікування розсіяного склерозу

Повідомлення#1 » 24 квітня 2015, 19:42

Сучасне доказове хворобо-модифікуюче лікування розсіяного склерозу (огляд фармакотерапевтичних можливостей)

Розсіяний склероз (РС) залишається провідною причиною неврологічної інвалідизації в осіб молодого віку. Хоча хвороба і не є летальна, проте її соціальний вплив дуже суттєвий. Цей розлад спричиняє безробіття, функціональну залежність від доглядаючих осіб і суспільну ізоляцію.

Не існує 100% точного діагностичного обстеження при РС, причина останнього також залишається невідомою. Сам діагноз більшою мірою ґрунтується на розпізнаванні клінічних патернів хвороби. Флюктуація неврологічних симптомів, типових для ураження різних ділянок центральної нервової системи (ЦНС), є типовою для згаданого захворювання. Його діагноз підтверджують лабораторні обстеження, магнітно-резонансна томографія (МРТ), аналіз спинномозкової рідини, зорові та сомато-сенсорні викликані потенціали. При цьому також слід виключати інфекційні захворювання із досить подібною клінічною картиною.

2. СХВАЛЕНА ХВОРОБОМОДИФІКУЮЧА ТЕРАПІЯ

Хоча РС є невиліковним розладом, нині доступні й схвалені достатньо агентів, котрі впливають на перебіг хвороби (таблиця 1). Багато додаткових середників також застосовуються у рефрактерних випадках.

Tаблиця 1. Базова характеристика хворобомодифікуючих препаратів при РС
Препарат Виробник і дата схвалення FDA Частота прийому Шлях і особливості введення Дозування Показання для застосування Побічні ефекти
Терифлуномід (Aubagio®) Genzyme (компанія Sanofy), 2012 Щодня Пероральний (таблетки) 7 або 14 мг Лікування ремітуючих форм РС Стоншення волосся, понос, грипоподібні симптоми, нудота, змінені печінкові показники і парестезії кінцівок. Рідше трапляються: лейкопенія, що асоціюється із підвищеним ризиком інфекцій; підвищення артеріального тиску; тяжке ураження печінки
Інтерферон бета-1а (Avonex®) Biogen Idec, 1996 Раз на тиждень Внутрішньом’язовий 30 мкг Лікування ремітуючих форм РС шляхом сповільнення акумуляції фізичної інвалідизації і зниження частоти клінічних загострень, а також у пацієнтів із першим клінічним епізодом і МРТ-ознаками, сумірними з РС Післяін’єкційні грипоподібні симптоми, котрі в багатьох хворих зменшуються з часом. Рідше трапляються депресія, легка анемія, печінкові розлади, алергічні реакції, серцеві проблеми
Інтерферон бета-1b (Betaseron®) Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc., 1993 Раз на 2 дні Підшкірний 250 мкг Лікування ремітуючих форм РС шляхом зниження частоти клінічних загострень, а також у пацієнтів із першим клінічним епізодом і МРТ-ознаками, сумірними з РС Післяін’єкційні грипоподібні симптоми, котрі в багатьох хворих зменшуються з часом. Місцеві післяін’єкційні реакції. Рідше трапляються алергічні реакції, депресія, печінкові порушення, лейкопенія
Глатирамер ацетат (Copaxone®) Teva Neuroscience, 1996 Щодня Підшкірний 20 мг Лікування рецидивуючо-ремітуючих форм РС шляхом зниження частоти клінічних загострень, а також у пацієнтів із першим клінічним епізодом і МРТ-ознаками, сумірними з РС Місцеві післяін’єкційні реакції. Рідше трапляються вазодилатація; біль у грудній клітці; негайні післяін’єкційні реакції — тривожність, серцебиття, задуха і гіперемія. Вони тривають 15–30 хвилин, зазвичай зникають без лікування і не мають довготермінових наслідків
3 рази на тиждень 40 мг
Інтерферон бета-1b (Extavia®) Novartis Pharmaceuticals Corp., 2009 Раз на 2 дні Підшкірний 250 мкг Лікування ремітуючих форм РС шляхом зниження частоти клінічних загострень, а також у пацієнтів із першим клінічним епізодом і МРТ-ознаками, сумірними з РС Післяін’єкційні грипоподібні симптоми, котрі в багатьох хворих зменшуються з часом. Місцеві післяін’єкційні реакції. Рідше трапляються алергічні реакції, депресія, печінкові розлади, лейкопенія
Фінголімод (Gilenya®) Novartis Pharmaceuticals Corp., 2010 Щодня Пероральний (капсули) 0,5 мг Лікування ремітуючих форм РС шляхом зниження частоти клінічних загострень і відтермінування розвитку фізичної інвалідизації Біль голови, грип, понос, болі в спині, підйом печінкових ферментів у крові, кашель. Рідше трапляються брадикардія після прийому першої дози, інфекції, набрякання очей
Алемтузумаб (Lemtrada™) Genzyme (компанія Sanofy), 2014 5 днів поспіль, через рік – 3 дні поспіль Внутрішньовенний 12 мг Лікування ремітуючих форм РС. Згідно з рекомендаціями FDA, препарат загалом резервується для хворих, котрі продемонстрували неадекватну реакцію на 2 і більше хворобомодифікуючих агенти Шкірний висип та свербіж, біль голови, лихоманка, застій в носі, нудота, інфекції сечовивідних та верхніх дихальних шляхів, загальна слабість, безсоння, кропив’янка, порушення щитоподібної залози, грибкові інфекції, болі в суглобах, кінцівках і спині, понос, блювання, гіперемія. Інфузійні реакції (нудота, кропив’янка, свербіж, безсоння, озноб, гіперемія, загальна слабість, задуха, зміни смаку, диспепсія, запаморочення, біль) є поширеними і трапляються протягом 24 годин і довше після закінчення введення медикаменту
Мітоксантрон (Novantrone®; з 2006 року доступний у вигляді генерика) EMD Serono, Inc./Immunex Corporation, 2000 4 рази на рік Внутрішньовенний (в умовах лікарні). Пожиттєва кумулятивна доза обмежує використання препарату до 8–12 введень протягом 2–3 років 140 мг/м2 Лікування ремітуючих форм РС із погіршенням, а також рецидивуючо-прогресуючих та вторинно прогресуючих форм захворювання шляхом зменшення неврологічної інвалідизації і/або частоти клінічних загострень Синьо-зелений відтінок сечі протягом 24 годин після введення препарату; інфекції, пригнічення кісткового мозку (загальна слабість, утворення синяків, лейкопенія), нудота, стоншення волосся, інфекції сечового міхура, виразки слизової оболонки ротової порожнини. Пацієнти мають піддаватися моніторингу щодо серйозних печінкових і серцевих ускладнень
Пегільований інтерферон бета-1а (Plegridy™) Biogen Idec, 2014 Кожні 2 тижні Підшкірний 125 мкг Лікування ремітуючих форм РС Післяін’єкційні грипоподібні симптоми. Місцеві післяін’єкційні реакції. Рідше трапляються депресія, легка анемія, печінкові й серцеві розлади, алергічні реакції
Інтерферон бета-1а (Rebif®) EMD Serono, Inc./Pfizer, Inc., 2002 3 рази на тиждень Підшкірний 44 мкг Лікування ремітуючих форм РС шляхом відтермінування акумуляції фізичної інвалідизації і зниження частоти клінічних загострень Післяін’єкційні грипоподібні симптоми, котрі в багатьох хворих зменшуються з часом. Місцеві післяін’єкційні реакції. Рідше трапляються печінкові порушення, депресія, алергічні реакції, анемія або лейкопенія
Диметил фумарат — раніше називався BG-12 (Tecfiera®) Biogen Idec, 2013 2 рази на день Пероральний (капсули) 120 мг протягом першого тижня і 240 мг далі Лікування ремітуючих форм РС Гіперемія, гастроентерологічні проблеми (нудота, понос, болі в животі), шкірний висип, протеїнурія, підвищення печінкових ферментів у крові; лімфопенія
Наталізумаб (Tysabri®) Biogen Idec, 2006 Кожні 4 тижні Внутрішньовенний (у спеціалізованих медичних умовах) 300 мг Монотерапія (без комбінування із іншими хворобомодифікуючими агентами) ремітуючих форм РС. В рекомендаціях FDA також сказано про специфічні ризики, пов’язані із призначенням цього препарату, котрі слід брати до уваги Біль голови, загальна слабість, інфекції сечовивідних і дихальних шляхів, депресія, болі в суглобах і кінцівках, шлункові порушення, понос, вагініт, шкірний висип. Рідше трапляються алергічні реакції в інтервалі до 2 годин після інфузії (запаморочення, лихоманка, шкірний висип, свербіж, нудота, гіперемія, гіпотонія, задуха, біль у грудній клітці)

2.1. Інтерферони

Інтерферони (IFN) є цитокінами, що секретуються імунними клітинами і пригнічують реплікацію вірусів, їх застосування при РС спочатку обгрутовувалося дією проти ймовірного, хоч і не ідектифікованого вірусного тригера захворювання. Не всі IFN ефективні, зокрема, γ-IFN погіршує перебіг хвороби; що стосується β-IFN, то ці середники пригнічують її активність. Точний механізм дії останніх при РС невідомий, вони здійснюють виражений регулюючий вплив на імунну систему і, мабуть, мають протизапальні властивості.

IFNβ-1b (бетасерон, екставіа) знижує рівень загострень на 32% і сповільнює формування нових вогнищ у головному мозку при рецидивуючо-ремітуючому РС (РРРС). IFNβ-1a (авонекс, ребіф) зменшує річний рівень загострень на 18%, сповільнює наростання неврологічного дефіциту згідно зі шкалою EDSS (Розширеною шкалою стану інвалідизації) на 37% і зменшує кількість нових вогнищ у головному мозку згідно з даними МРТ. Доступний інший інтерфероновий медикамент — IFNβ-1a (ребіф), котрий зменшує річний рівень загострень і сповільнює прогресування інвалідизації на 30%. Хворі, що приймають згадані середники, мають певний ризик печінкових розладів, лейкопенії, порушень функції щитоподібної залози і депресії. Моніторинг печінкових функцій (трансамінази) і загального розгорнутого аналізу крові є обов’язковим після ініціації лікування. Більшість таких пацієнтів не мають вираженого підвищення трансаміназ, котре вимагало б відміни основного лікування. Грипоподібна реакція поширена в інтервалі 4–6 годин після введення IFNβ. Її можна знівелювати при паралельному застосуванні ацетамінофену чи нестероїдних протизапальних агентів. При тривалому використанні інтерферонів грипоподібні симптоми зникають. Також інколи при їх підшкірному введенні спостерігаються еритематозні шкірні реакції. Загалом довготермінові катамнестичні дослідження свідчать про безпечність і добру переносимість IFNβ при прийомі принаймні 10 років.

2.2. Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат (GA) — синтетичний кополімер, утворений із лівоповертальних ізомерів глутамінової кислоти, лізину, аланіну і тирозину в хаотичному порядку, котрий вводять щодня підшкірно в дозі 20 мг. При РРРС цей препарат знижує річний рівень загострень на 29%, а також сповільнює зростання кількості контрастних вогнищ демієлінізації на МРТ. За структурою він нагадує основний білок мієліну і, ймовірно, взаємодіє з молекулами гістосумісності II класу, змінюючи імунні функції Т-клітин і індукуючи “мінорну супресію”. Згадані клітини під дією GA знижують активність прозапальних цитокінів, що секретуються автореактивими Т-клітинами. Дані 14-річних спостережень свідчать, що багато пацієнтів, котрих лікували цим медикаментом, можуть безпечно продовжувати терапію. На відміну від IFNβ, призначення GA не асоціюється із розладами печінкових функцій, лейкопенією, порушеннями з боку щитоподібної залози або депресією. Характерні грипоподібні симптоми, пов’язані з інтерферонотерапією, не виникають при використанні GA; разом з тим приблизно у 15% хворих, котрі приймали останній, відзначалися короткотермінові післяін’єкційні системні реакції (біль у грудях, почервоніння, задуха, тривожність, серцебиття), що нагадували симптоми серцевої ішемії. Ці реакції непередбачувані і можуть траплятися будь-коли протягом лікування. У літературі також описано локальні шкірні реакції. Застосування GA не потребує лабораторного моніторингу.

За результатами різних клінічних досліджень згаданий середник демонстрував клінічну ефективність, сумірну із 44 мкг IFNβ-1a і IFNβ-1b при графіку введення тричі на тиждень. Висновки інших клінічних досліджень надали докази про переваги трикратного (3 рази/тиждень) використання IFNβ-1a або IFNβ-1b порівняно із однократним призначенням IFNβ-1a. Разом з тим утворення антиінтерферонових нейтралізуючих антитіл може нівелювати очевидні терапевтичні переваги цих агентів з часом.

2.3. Мітоксантрон

Мітоксантрон — хіміотерапевтичний препарат, що взаємодіє із ДНК і пригнічує активність топоізомерази II. Внаслідок сильних цитопатичних впливів на клітини, що інтенсивно проліферують, він залишається сильним імуносупресором. При вивченні РРРС і вторинно прогресуючого РС (ВПРС) у пацієнтів із неповним одужанням після загострень мітоксантрон зменшував акумуляцію неврологічного дефіциту і кількість загострень порівняно із плацебо. Цей медикамент володіє кардіотоксичними властивостями, що обмежують його пожиттєву кумулятивну дозу до 140 мг/м2, а в 12% пролікованих ним пацієнтів трапляються порушення з боку систолічної фракції викиду. У хворих, що приймають мітоксантрон, слід оцінювати функцію лівого шлуночка перед ініціацією лікування і перед кожним наступним введенням препарату. Більшість осіб із РС використовують останній протягом часового періоду до 2 років. Окрім кардіотоксичності, мітоксантрон викликає лейкемію в ~1 із 129 (0,8%) таких пацієнтів. Внаслідок виражених побічних ефектів цей середник належить до агентів останнього вибору при РРРС і ВПРС, коли хворі продовжують мати загострення і прогресування захворювання на фоні лікування IFNβ або GA чи агентами другого ряду. В клінічній практиці використовується рідко.

2.4. Наталізумаб

Наталізумаб — моноклональне антитіло, що зв’язується із α-4 інтегринами на поверхні лімфоцитів, моноцитів, базофілів і еозинофілів. Ці інтегрини, в свою чергу, контактують із молекулами клітинної адгезії 1 типу судинного ендотелію, і така взаємодія є принциповою для зв’язування лімфоцитів. Якщо останні неспроможні зв’язатися із судинним ендотелієм, то внаслідок цього порушується їх міграція в тканини із блокуванням розвитку подальшого запалення. Доведено, що наталізумаб знижує ризик загострень на 68%, акумуляцію неврологічного дефіциту — на 42% і рівень МРТ-маркерів активності і прогресування РС — на 83–92%. Препарат застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії в дозі 300 мг раз на місяць. Він появився на ринку у 2004 році, але згодом був відкликаний після 2 випадків смерті пацієнтів із РС, котрі лікувалися наталізумабом, через прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). Агент був повторно промоційований на ринку в 2006 році паралельно із реалізацією плану моніторингу ризиків TOUCH (Соціально орієнтована програма з підтримки здоров’я при застосуванні препарату Тизабрі). Постмаркетингові дослідження засвідчили, що ризик ПМЛ пов’язаний із тривалістю експозиції до препарату, причому протягом першого року лікування він становить ~1 на 33 000 осіб, протягом другого — зростає до ~1 на 1800 осіб, а протягом третього — збільшується до ~1 на 500 осіб. Окрім тривалості експозиції, попереднє лікування імуносупресивними ліками є незалежним фактором ризику ПМЛ серед пацієнтів, що одержують наталізумаб (ризик зростає приблизно втричі). Оскільки загальний ризик названого ускладнення згідно з постмаркетинговим аналізом близький до оцінюваного ризику в клінічних дослідженнях, цей препарат продовжує бути доступний і застосовується переважно як агент другого ряду. Наявність в анамнезі експозиції до вірусу JC (JCV), що можна підтвердити з допомогою визначення антитіл до останнього, є корисним фактором стратифікації ризику щодо конкретних хворих. Наявність антитіл до JCV в популяції пацієнтів, що приймали наталізумаб, становить приблизно 50%. Нині всі пацієнти із ПМЛ на фоні вживання цього середника, в яких вдалося зробити забір сироватки принаймні протягом 6 місяців перед розвитком даного ускладнення, є позитивними за згаданим параметром. Отже, негативна предиктивна цінність обстеження досить висока: оцінюваний ризик ПМЛ серед хворих із негативними результатами на JCV становить менше 1:10 000 незалежно від тривалості експозиції.

Плазмаферез часто застосовують для видалення наталізумабу при ПМЛ, хоча потенційні переваги такго підходу не доведені. Запальний синдром імунної реконструкції, близький до того, що спостерігають при СНІДі на фоні високоактивної антиретровірусної терапії, трапляється у пацієнтів із РС і сам по собі пов’язаний із вираженою неврологічною інвалідизацією. Приблизно 1 із 5 хворих на РС, ускладнений ПМЛ під час лікування наталізумабом, помирає. Інвалідизація осіб, які вижили, досить варіабельна.

2.5. Алемтузумаб

Алемтузумаб — людське моноклональне антитіло, націлене на антиген поверхні лімфоцитів CD52, внаслідок чого кількість цих формених елементів у крові зменшується. Він показаний для лікування хронічного лімфолейкозу, резистентного до флударабіну. У великому дослідженні II фази алебтузумаб порівнювали із IFNβ-1a при прийомі останнього з розрахунку тричі на день і виявили, що перший з них достовірно знижує рівень загострень, акумулювання інвалідизації і МРТ-маркерів прогресування захворювання. Разом з тим приблизно в 3% пацієнтів, котрим прописали цей препарат, розвинулася імунна тромбоцитопенічна пурпура, а в близько 20% хворих — автоімунні захворювання щитоподібної залози (хвороби Грейвса і Хашімото). Серед інших ускладнень спостерігали синдром Гадпасчера (системний капілярит з переважним ураженням легень та нирок за типом геморагічних пневмоніту та гломерулонефриту) і лімфому Беркітта. Опортуністичні інфекції є визнаним ускладненням на фоні терапії згаданим медикаментом. Останній пройшов III фазу клінічних досліджень при РРРС і в листопаді 2014 року був схвалений FDA для лікування цієї форми хвороби.

2.6. Фінголімод

Фінголімод — модулятор сфінгозин 1-фосфатази (S1P) і перший схвалений пероральний середник для лікування рецидивуючих форм РС. Коли він зв’язується із рецепторами S1P на поверхні лімфоцитів, внаслідок цього останні секвеструються у лімфоїдній тканині. У III фазі 2-річного, плацебо-контрольованого дослідження препарат у дозі 0,5 мг/добу при пероральному прийомі знижував ризик загострень на 54%, накопичення стійкого неврологічного дефіциту на 30%, а акумуляцію МРТ-маркерів активності хвороби на 75–82%. Фінголімод також сповільнював прогресування зменшення об’єму головного мозку. Він виявився ліпшим від IFNβ-1a при введенні раз на тиждень щодо зменшення рівня загострень і накопичення нових вогнищ на МРТ. Агент нині досліджують на предмет використання при первинно прогресуючому РС (ППРС). Його призначення асоціюється зі зниженням кількості лімфоцитів у периферичній крові приблизно на 73%, чого можна очікувати, беручи до уваги механізм дії. До побічних ефектів препарату належать брадикардія (після прийому першої дози), підйом рівня печінкових трансаміназ, макулярний набряк. При клінічних дослідженнях медикаменту спостерігалися дві смерті, асоційовані із вірусними інфекціями: герпетичний енцефаліт і герпес de novo, ускладнений фульмінантною печінковою недостатністю. Перший випадок не вважається опортуністичною інфекцією і тому його зв’язок із прийомом фінголімоду невідомий. Разом з тим дисемінований оперізуючий лишай входить до цієї групи захворювань, через це пацієнти, котрим прописаний згаданий агент і котрі в минулому не мали оперізуючого лишаю (herpes zoster), повинні вакцинуватися від останнього при ініціації терапії. Згідно з висновками досліджень щодо безпеки цього середника, на початку його призначення необхідно провести ЕКГ і вимірювання титру IgG до оперізуючого лишаю, слід спостерігати за хворим протягом 6 годин після застосування першої дози, також потрібен офтальмологічний моніторинг раз на 3–4 місяці після початку терапії. У симптомних осіб можують бути показані дослідження печінкових функцій.

2.7. Терифлуномід

Терифлуномід — похідна лефлуноміду, імуносупресора широкого спектра, котрий використовується для терапії ревматоїдного артриту. У клінічних дослідженнях II фази він сам по собі або в комбінації із IFNβ або GA порівняно із плацебо знижував рівень накопичення гадоліній-поглинаючих вогнищ при РРРС протягом 36-тижневого періоду. У дослідженні III фази виявлено, що прийом 14 мг цього середника знижував річний рівень загострень на 31% і накопичення неврологічного дефіциту на 30%. Паралельно з цим кількість МРТ-маркерів активності захворювання зменшилася на 67–80%. Оскільки терифлуномід є визнаним тератогеном із дуже тривалим періодом півжиття, його зазвичай прописують пацієнтам, котрі вже не планують мати дітей. Він пройшов клінічні дослідження III фази і у 2012–2013 роках був заєстрований в США і ЄС для лікування РС.

2.8. Диметил фумарат

Диметил фумарат є комбінацією двох ефірів фумарової кислоти, котра досить ефективно лікує псоріаз. У клінічному дослідженні II фази цей препарат у дозі 240 мг при прийомі тричі на день знижував рівень гадоліній-накопичуючих вогнищ порівняно із плацебо протягом 24-тижневого періоду у хворих на РРРС. Механім дії даного агента не зовсім зрозумілий, але, ймовірно, він має імуномодулюючі властивості. В дослідженні III фази виявили, що диметил фумарат у дозі 240 мг при прийомі двічі на день знижував річний рівень загострень на 53% і акумулювання неврологічної інвалідизації на 38% порівняно із плацебо. Медикамент пройшов клінічні дослідження III фази і був рекомендований в ЄС для перорального застосування при лікуванні РС в 2013 році. Тоді ж FDA схвалила його для терапії рецидивуючих форм захворювання у дорослих пацієнтів.

2.9. Переваги раннього лікування

IFNβ-1a, IFNβ-1b і GA корисні в лікуванні клінічно ізольованих синдромів (КІС) (перше загострення) в осіб з МРТ-даними, сумісними щодо РС. Призначення цих ліків подовжує час між першим і другим клінічним або субклінічним (згідно з висновками томографії) загостреннями. Негайний початок терапії клінічно ізольованих синдромів, ймовірно, має більший вплив на перебіг захворювання, ніж її відтермінування до того моменту, коли в хворого розвинеться друга екзацербація.

2.10. Глюкокортикоїди

Глюкокортикоїди є основою лікування загострень РС. При внутрішньовенному застосуванні метилпреднізолон у дозі 1 г/добу або дексаметазон у дозі 2 мг/кг/добу протягом 3–5 днів зменшують симптоми екзацербації і вкорочують період одужання. В одному порівняльному дослідженні виявили, що пацієнти, котрі приймали метилпреднізолон у дозі 2 г/день протягом 5 днів, демонстрували достовірне поліпшення в поняттях відновлення після загострення, порівняно з дозою 500 мг/день. Рикошетна активність захворювання інколи виникає після застосування стероїдів, що є підставою для деяких клініцистів після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів призначати перорально преднізолон із поступовим зменшенням дози та відміною останнього. Внаслідок хорошої біодоступності таблетованих форм стероїдів деякі клініки використовують еквівалентні пероральні, а не внутрішньовенні дози цих гормонів, хоча порівняльних досліджень різних шляхів введення цих препаратів при РС не проводили. Внаслідок можливих довготермінових ускладнень стероїдотерапії неврологи зазвичай не призначають такі медикаменти при загостреннях хвороби із суто сенсорною симптоматикою. Денситометрія кісток двічі на рік рекомендується в осіб із РС, що часто одержують пульс-дози глюкокортикоїдів. Короткотерміновими ризиками від використання останніх є затримка рідини, гіпокаліємія, гіперемія, вугрі, безсоння, психіатричні порушення, диспепсія і посилення апетиту. Аваскулярний некроз головки стегнової кістки, серйозне ускладнення стероїдотерапії, на фоні короткотермінового лікування описаний дуже рідко. В осіб із наявністю в анамнезі гастроезофагеальної рефлюксної хвороби або пептичної виразки шлунка профілактичне призначення інгібіторів протонної помпи є виправдане. Хлорид літію корисний для лікування пацієнтів із стероїд-індукованою емоційною лабільністю. Хворі з наявністю в анамнезі психіатричного захворювання можуть відзначати загострення психотичних симптомів на фоні прийому глюкокортикоїдів, тому в таких випадках необхідне профілактичне використання нейролептиків, наприклад, рисперидону.

Хоча кортикостероїди загалом не належать до хворобомодифікуючого лікування, в одному дослідженні засвідчено, що регулярне застосування метилпреднізолону внутрішньовенно зменшує рівень інвалідизації і накопичення МРТ-вогнищ, порівняно із введенням цього препарату лише під час загострень.

2.11. Алгоритм хворобомодифікуючого лікування рецидивуючо-ремітючого розсіяного склерозу

Лікування рецидивуючих форм РМ слід починати відразу після підтвердження діагнозу. Корисними тут залишаються критерії Мак-Дональда (2010). Препаратами першого ряду є IFNβ-1a (ребіф і авонекс), IFNβ-1b (бетасерон) і GA (копаксон) (рис. 1). Вони демонструють помірну ефективність, але дуже хорошу переносимість.

img 1

Рис. 1. Орієнтовний терапевтичний алгоритм РРРС. КІС — клінічно ізольований синдром; IFNβ — бета-інтерферон; GA — глатирамер ацетат; ХМЛ — хворобомодифікуюче лікування; МРТ — магнітно-резонансна томографія.

Існують такі стандартизовані рекомендації MSAC (MS Advisory Council) щодо вибору хворобомодифікуючого лікування (ХМЛ) першого ряду при РС:

1. Застосування ХМЛ слід ініціювати якнайшвидше після завершення діагностичного етапу.

2. Починають терапію з IFNβ-1a або IFNβ-1b. GA слід віддавати перевагу як “агенту переключення”. Така рекомендація ґрунтується на запізнілій радіологічній модифікації хвороби при застосуванні GA порівняно із IFN і нижчою частотою введення останніх за фіксований період.

3. Якщо загострення продовжують виникати, слід перевести пацієнта з одного препарату першого ряду на інший (“переключення”). Існують такі можливості: із IFN на GA, із бетаферону на ребіф (або навпаки), а також з низькодозового IFN (авонексу) на бетасерон або ребіф. Якщо після “переключення” контролю над хворобою досягнути не вдається, перехід на препарати другого ряду є принциповим (“ескалація”). Перед ініціацією останньої пацієнт має переходити з препарату на препарат першого ряду не більше 2 разів.

4. “Переключення” розглядають як терапевтичний вибір у випадках поганої переносимості.

5. Хворий не повинен зазнавати “переключень” при доброму контролі за захворюванням.

Наявність екзацербацій вказує на активний запальний процес і виправдовує призначення або оптимізацію ХМЛ. При персистуванні загострень, незважаючи на адекватне використання медикаментів першого ряду, бажаною є “ескалація” терапії.

Визначення “не-респондерів” до лікування залишається котраверсійним. Часто на фоні лікування пацієнти продовжують мати невеликі екзацербації із хорошим одужанням і нижчою частотою загострень. Такі особи означуються як “респондери”, що повністю не вільні від основної хвороби.

Європейська асоціація лікарських засобів (EMA) визнала такі критерії ескалаційної терапії із переведенням пацієнта на фінголімод або наталізумаб: “Дорослі пацієнти віком ≥18 років із високою активністю хвороби, незважаючи на попереднє застосування IFNβ. Їх означують як тих, хто зазнав невдачі до повного й адекватного курсу (зазвичай принаймні 1 рік) інтерферонотерапії. Хворі повинні мати принаймні 1 загострення протягом року лікування і принаймні 9 T2-гіперінтенсивних вогнищ на МРТ головного мозку або принаймні 1 гадоліній-підсилююче вогнище. “Не-респондером” також означують хворого, в якого на фоні лікування загострення не змінилися, їх частота або клінічна тяжкість збільшилася порівняно із попереднім роком”.

Щодо вибору ХМЛ другого ряду MSAC також рекомендує таке (рис. 1):

1. Очікують, що фінголімод буде схвалений як препарат першого ряду. Поки що його слід розглядати як середник другого ряду, за винятком осіб із дуже активною хворобою на момент встановлення діагнозу.

2. У пацієнтів із вираженими брадиаритмією або макулярною патологією препаратом вибору може бути наталізумаб.

3. Наталізумабу слід уникати у хворих із позитивним результатами серологічних досліджень щодо JCV. Ризик ПЛС стає достовірним після 2 років терапії, особливо у хворих, що приймали імуносупресорні медикаменти (становить 0,8%). Разом з тим, відміна препарату після 2 років його застосування стає проблематичною через ризик рикошетного погіршення основного захворювання.

4. У таких хворих препаратом вибору стає фінголімод.

5. Максимальна пожиттєва доза мітоксантрону становить 96–140 мг/м2 (2 роки неперервного лікування). Цей агент не є вибором для довготерміновго призначення.

6. Мітоксандрон має серйозні побічні ефекти, зокрема кардіоміопатію, що потребує ретельного моніторингу. Значним є ризик лейкемії (0,8%), котра може виникати в інтервалі до 5 років після експозиції до препарату.

7. Застосування мітоксантрону в минулому підвищує ризик розвитку ПЛМ в 3–4 рази у хворих, котрі пізніше лікуються наталізумабом.

8. Мітоксантрон при РС резервується як препарат третього ряду (рис. 1).

9. Внаслідок доступності для лікарів фінголімоду і наталізумабу призначення мітоксантрону розглядається в таких ситуаціях:

  • утримання активності хвороби, незважаючи на прийом фінголімоду і наталізумабу;
  • утримання активності хвороби при прийомі фінголімоду в осіб із позитивними серологічними результатами на JCV;
  • індукція лікування (щомісячні інфузії протягом 6 місяців) при дуже активному захворюванні;
  • хворі із ВПРС і кількістю балів шкали EDSS <7, котрі не відреагували на інші стратегії ХМЛ.

3. ЛІКУВАННЯ ВТОРИННО ПРОГРЕСУЮЧОГО РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ

Два великі дослідження IFNβ-1b при ВПРС засвідчили суперечливі результати. В європейському дослідженні засвідчено дуже високий рівень зменшення загострень і інвалідизації, тоді як аналогічне північноамериканське дослідження не продемонструвало жодних переваг. Причиною таких невідповідностей можуть бути різні початкові характеристики тестованих популяцій. Серед пацієнтів-європейців захворювання мало коротшу тривалість, асоціювалося з меншою інвалідизацією й існуванням загострень, хворі із північноамериканського континенту мали відмінні, навіть антагоністичні характеристики — довшу тривалість хвороби, більшу функціональну інвалідизацію і відсутність екзацербацій. Саме тому вважають, що IFNβ-1b, ймовірно, знижує рівень загострень в осіб, що перебувають у перехідній стадії від РРРС до ВПРС і все ще мають рецидиви. Препарат скоріше за все не впливає на ВПРС із прогресуванням без персистування циклічності симптомів. З аналогічною метою в цієї категорії хворих призначають мітоксантрон.

4. ЛІКУВАННЯ ПЕРВИННО ПРОГРЕСУЮЧОГО РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ

Схвалене хворобомодифікуюче лікування ППРС відсутнє. Дослідження IFNβ, GA, мітоксантрону і ритуксимабу (див. нижче) не засвідчили жодних переваг.

5. ПЕРСПЕКТИВНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ

Багато імуномодулюючих ліків або імуносупресорів вивчалися при РС як монотерапія або в комбінації із агентами, схваленими FDA. Цілком можливо, що деякі із представлених нижче середників зрештою знайдуть своє місце для терапії даного розладу.

5.1. Кладрибін

Кладрибін є аденозиновим пуриновим нуклеозидом, резистентним до деамінідази, котрий є відносно селективним лімфоцит-орієнтованим імуносупресором. У клінічному дослідженні III фази призначення пероральної форми цього препарату асоціювалося зі зниженням річного рівня загострень РС на 58%, сповільненням акумуляції інвалідизації на 33% і зменшенням МРТ-маркерів запалення нервової тканини на 77–88%. Медикамент призначали в дозі 3,5 мг/кг протягом 2-тижневого періоду раз на рік. Враховуючи механім дії, введення цього середника пов’язане із виникненням нейтропенії. Серед інших побічних ефектів — реактивація оперізуючого лишаю, супресія кісткового мозку, можливі мієлодиспластичні синдроми і новотвори. Внаслідок застережень FDA щодо можливих злоякісних пухлин на фоні терапії РС кладрибіном реєстрація препарату була зупинена і він був знятий з дистрибуції в Росії та Австралії, хоч до того і був там зареєстрований.

5.2. Лаквінімод

Лаквінімод — хінолін-3-карбоксамідний дериват ліноміду. Механізм його дії не зовсім зрозумілий, хоча він, ймовірно, і має імуносупресивні властивості. У клінічному дослідженні II фази медикамент у дозі 0,6 мг при прийомі раз на день при РРРС зменшував рівень накопичення гадоліній-підсилюючих вогнищ порівняно із плацебо протягом 36-тижневого періоду лікування. У дослідженні III фази виявлено, що згаданий середник асоціювався зі зниженням річного рівня загострень на 23% і накопиченням неврологічної інвалвідизації на 36% порівняно із плацебо. Нині препарат вивчають у кількох кінічних дослідженнях III фази.

5.3. Даклізумаб

Даклізумаб є моноклональним антитілом, націленим проти α-субодиниць інтерлейкінового рецептора 2. Його використовують для запобігання реакціям відторгнення при трансплантації. Призначення цього препарату пов’язане зі збільшенням клітин NK56bright, варіанта T-супресорів. Засвідчено, що застосування даклізумабу асоціюється зі зниженням ризику накопичення активних вогнищ у головному мозку при РС за даними МРТ, якщо його додавати до IFN. Нині медикамент тестується у клінічному дослідженні III фази при РРРС.

5.4. Окрелізумаб і офанумумаб

Окрелізубам і офанумумаб є моноклональними антитілами, спрямованими проти CD20, маркерів клітинної поверхні, наявних у B-лімофцитів. Обидва агенти спричиняють зниження B-клітин, але не впливають на плазмоцити. У клінічному дослідженні II фази при РРРС ці середники спричиняли зменшення накопичення нових вогнищ на МРТ. Плануються дослідження III фази.

6. ТЕРАПЕВТИЧНІ ПІДХОДИ, НЕ СХВАЛЕНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ

Кілька імуносупресорів широкого спектра інколи призначаються при фармакорезистентних формах РС. Їх застосування різко зменшилося після реєстрації для лікування цього захворювання наталізумабу.

6.1. Циклофосфамід

Циклофосфамід — цитотоксичний алкілюючий агент, що може демонструвати певні переваги в молодих пацієнтів із ВПРС, котрі все ще відзначають загострення. Відкрите дослідження засвідчило переваги комбінування циклофосфаміду із IFNβ-1a при РРРС, в котрих відзначалося прогресування захворювання, незважаючи на інтерферонотерапію. Медикамент зазвичай призначають згідно з протоколом, близьким до схеми лікування вовчакового нефриту, дозується з розрахунку 800 мг/м2 на місяць і титрується, відштовхуючись від рівня лейкоцитів крові перед інфузією і через 10 днів після інфузії.

6.2. Мікофенолат мофетил

Мікофенолат мофетил є інгібітором інозин 5′-монофосфат дегідрогенази II типу і відносно селективним імуносупресором активованих лімфоцитів. У кількох невеликих серіях засвідчено, що препарат добре переноситься як у монотерапії, так і в комбінації із IFNβ і може призначатися при РРРС і ВПРС з персистуючою активністю захворювання, незважаючи на застосування схваленого лікування. Його призначають перорально в дозі 500–1000 мг двічі на день.

6.3. Азатіоприн

Азатіоприн — нуклеозидний аналог 6-меркаптопурину, що пригнічує синтез ДНК і РНК. Метааналіз невеликих досліджень засвідчив, що медикамент зменшує рівень екзацербацій при РРРС і ВПРС. Спочатку його призначають у дозі 50 мг/добу і потім титрують, відштовхуючись від зниження загальної кількості лейкоцитів приблизно до 3000 клітин/мл (зазвичай — до 2–3 мг/кг/добу).

6.4. Метотрексат

Метотрексат — інгібітор дигідрофолату з сильними протизапальними властивостями; він також посилює функції клітин-супресорів. Його використовували в терапії ВПРС, а невелике дослідження засвідчило зменшення кількості Т2-зважених вогнищ на МРТ і поліпшення результатів на право- і ліворукість. Метотрексат призначають з розрахунку 7,5 мг раз на тиждень. Таких пацієнтів слід піддавати моніторингу щодо можливої гепатотоксичності.

6.5. Ритуксимаб

Ритуксимаб — химерне моноклональне антитіло, націлене проти клітин CD20, котре спричиняє зменшення кількості B-клітин. Агент схвалений FDA для лікування не-ходжкінської лімфоми і ревматоїдного артриту. Дослідження II фази засвідчило, що він зменшує частоту загострень і акумулювання вогнищ на МРТ головного мозку при РРРС. Дослідження IIb/III фази при РРРС зазнало невдачі щодо співвідношення із первинними кінцевими точками зменшення інвалідизаії. Медикамент інколи призначають при прогресуючому РС за відсутності контраст-підсилюючих вогнищ на МРТ, при резистентності до наталізумабу або при нейромієліті.

6.6. Внутрішньовенне введення імуноглобуліну

У невеликих дослідженнях щомісячні внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну в дозі 0,15–0,20 г/кг асоціювалися із зменшенням рівня загострень при РС, вплив на інвалідизацію залишається невідомим.

6.7. Плазмаферез

Невеликі дослідження продемонстрували, що плазмаферез може спричиняти регрес тяжких екзацербацій гострого демієлінізуючого процесу, резистентного до кортикостероїдів. Засвідчено, що цей метод лікування неефективний при ВПРС.

7. ВИСНОВКИ

Хоча РС залишається невиліковним розладом, нині є достатньо багато препаратів, що модифікують його перебіг. Фактично з кожним роком терапевтичні стратегії все більше й більше ускладнюються, що позначається на веденні таких хворих. Незважаючи на добрий профіль безпеки імуномодуляторів першого ряду, клінічна реакція на них часто субоптимальна. Важливим питанням залишається адекватний розрахунок часу для переключення на медикаменти другого ряду і необхідність застосування ескалаційної терапії. В огляді, представленому вище, подано інформацію про схвалені й перспективні ліки патогенетичної терапії РС.

Цілеспрямована фармакологічна корекція перебігу захворювання може подовжувати його ремісії на тривалий період зі збереженням працездатності і вираженим зниженням гостроти цієї соціальної проблеми. Активне ведення такого пацієнта із застосуванням усіх сучасних можливостей терапії (медикаментозних і немедикаментозних) сприяє не лише запобіганню ускладненням, а й більш сприятливій еволюції хвороби.



Посилання доступне лише для зареєстрованих користувачів

Повернутись до “Неврологія”

Хто зараз онлайн

Зараз переглядають цей форум: 1 і 0 гість

cron