Привораковое действие блеомицина доказано в опытах с различными опухолями. Наряду с различной степенью ингибирования опухолевых процессов наблюдается значительное увеличение продолжительности жизни. Даже в высоких разведениях он подавляет культуры столь злокачественной опухоли, как карцинома, причем опухолевые клетки под воздействием препарата полностью теряют адгезивные свойства.
Плюсы и минусы блеомицина
Фармакологические характеристики выгодно отличают блеомицин других противоопухолевых цитостатиков. Прежде всего, антибиотик не вызывает существенных нарушений со стороны периферической крови и системы кроветворения. Отсутствие лейкопении и тромбоцитопении подтверждено в клинике. Лишь иногда случается незначительное снижение количества лимфоцитов и увеличение относительного количества эозинофилов крови. Хотя препарат относят цитостатикам, тем не менее быстро пролиферирующие кроветворные клетки он не затрагивает.
Другим достоинством блеомицина есть то, что он в терапевтических дозах не проявляет иммунодепрессивного действия, не угнетает процессы антителообразования, не снижает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы и не влияет на трансплантационный иммунитет. Даже высокие дозы препарата вызывают лишь незначительное уменьшение количества гемолизинобразующих клеток в еелезенке и влияют на уровень антител к эритроцитам барана. Довольно слабо выражено и лимфолитическое действие препарата. Содержание антитело клеток в селезенке, лимфоузлах и вилочковой железе изменяется незначительно. Иммунодепрессивное действие блеомицина может проявиться после введения высокотоксических доз. Различно влияние препарата на функциональное состояние перитонеальных макрофагов — у здоровых он вызывает снижение преимущественно поглотительной способности макрофагов, а при опухолях существенно не изменяет исходно низкие показатели функциональной активности этих клеток.
Мутагенные свойства антибиотика выражены нерезко. Для проявлена мутагенного действия наиболее благоприятным моментом является процесс репликации ДНК. Наиболее частыми токсическими проявлениями блеомицина при внутривенном введении есть различные поражения кожи, ее придатков, видимых слизистых оболочек. Высокие дозы блеомицина могут вызвать тератогенный эффект.
Механизм действия
Блеомицин в клетках подавляет преимущественно синтез ДНК, а синтез РНК и белка, даже в случае полной остановки синтеза ДНК, нарушается мало.
Фармакокинетика и метаболизм
При взаимодействии препарата с ферментом гидролизуется амидная связь а-а карбоксамидного фрагмента молекулы и выделяется аммиак. Инактивированный дезамидоблеомицин практически не обладает противоопухолевой активностью, не связывается с ДНК.
Известно, что клетки млекопитающих содержат аминопептидазу, которая способна инактивировать блеомицин (блеомицингидролаза). Чем меньше дезаминазы в тканях, тем выше в них концентрация блеомицина в активной форме. Этот фермент превращает антибиотик в неактивный аналог — амидоблеомицин. Во многих опухолевых клетках этого фермента нет, этим связывают их избирательную чувствительность к действию блеомицина. Наименее активна дезаминаза в экстрактах, полученных из легких, а также в ткани плоскоклеточной карциномы кожи мышей. Именно в этих тканях наиболее активно биологическое действие препарата. С этим отчасти связывают эффективность блеомицина при плоскоклеточном раке, а также его повреждающее действие на ткань легких и кожу, отсутствие противоопухолевого эффекта при саркоме кожи, индуцированной тем же канцерогеном.
Выявлены существенные различия в распределении блеомицингидролазы в тканях. Высокое содержание фермента обнаружено в печени, селезенке и лимфатических узлах — отсюда быстрая инактивация препарата и как результат — отсутствие иммунодепрессивного действия.
При парентеральном введении блеомицин очень быстро появляется в крови и в активной форме накапливается преимущественно в эпидермисе кожи и ткани легкого — именно опухоли, исходящие из этих тканей, более чувствительны к блеомицину.
При использовании блеомицина обнаружено, что в легких мышей в трансформированной активной форме находится до 80% препарата.
После внутривенного введения больным 15 мг препарата в первые 60 минут его концентрация в крови составляет 3,3 мкг/л, затем в течение 15—30 мин она снижается быстро, а в последующие 2—8 ч — медленно. По внутримышечного введения довольно высокая концентрация препарата сохраняется в течение нескольких часов. Выводится блеомицин из организма в основном с мочой, причем наибольшая его концентрация обнаружена через 30 мин — 1ч. Особенно интенсивное выделение происходит в первые 3 ч. Остатки препарата определяются в моче еще в течение 3 дней.
После внутрибрюшинного введения меченого антибиотика в течение 5 ч с мочой выделяется до 65% радиоактивности, в по 20 ч — еще 20%, а за 2-е сутки — 6%. И лишь незначительная часть выводится с фекалиями в течение двух дней.
Показания к применению блеомицина
Особенностью и преимуществом препарата является необычный спектр антибластической активности. Блеомицин рекомендуют применять при плоскоклеточном раке кожи различной локализации, а также эпителиальных опухолях области головы, шеи, раке гортани, язве слизистой оболочки полости рта, пищевода, шейки матки, наружных органов — вульвы, влагалища, хорионкарциноме матки, раке полового члена, мошонки. Препарат эффективен также при лимфогранулематозе, злокачественных неходжкинских лимфомах, саркоме Капоши, болезни Педжета (раке соска молочной железы), ряде предраковых заболеваний (папилломы головы, шеи, лейкоплакии, бородавки). С успехом антибиотик может быть использован в полихимиотерапии тератобластом яичка и яичника, рака легкого.
Наилучшие результаты получены при лечении больных раком полового члена — полной регрессии можно достичь более чем у 50% больных. Очень чувствителен к блеомицину рак гортани — регрессия опухоли наблюдается у 40-80% больных, однако она кратковременна. Последующая лучевая терапия или операция позволяют достичь более стойких результатов.
Препарат может быть эффективен у больных, уже получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, либо в случаях опухолей, резистентных к другим противораковым средствам.