Лечение пищевода Барретта

Если конечная цель лечения пищевода Барретта — облегчение изжоги, тогда маловероятно, что устранение рефлюкса соляной кислоты будет адекватным. У пациентов с изжогой при эндоскопическом исследовании можно обнаружить или не обнаружить пищевод Барретта при первичном исследовании. При наличии метаплазии цилиндрического эпителия рекомендации по лечению пищевода Барретта предписывают провести биопсию с выполнением соответствующего протокола.

Происходит интенсивное обсуждение того, как обнаруживать, обследовать и лечить данное состояние. Этот вопрос недавно был эффектно раскрыт. Пациенты, подвергавшиеся сигмоскопии для обнаружения колоректального рака в Veterans’ Administration Hospital в Пало Альто и Медицинской школе Стэнфордского университета, были также подвергнуты эндоскопическому исследованию верхнего отдела ЖКТ. Оба исследования выполняли с помощью одинаковых гибких видеоэндоскопов, исследование верхнего отдела ЖКТ предшествовало исследованию нижнего. Пациентов, имевших симптомы гастроэзофагеального рефлюкса чаще, чем 1 раз в месяц, получающих терапию по поводу заболевания или имевших предшествовавшее эндоскопическое исследование, исключали. Цель исследования заключалась в обследовании сравнительно бессимптомных пациентов. Были обследованы 101 мужчина и 9 женщин (средний возраст 61 год, в пределах 50-80 лет), 72% из них европеоидной расы. Только 51% пациентов были полностью асимптоматичны, согласно опроснику симптомов, и не имели никогда симптомов, характерных для рефлюксной болезни. Другие имели легкие и нечасто возникающие симптомы. Важно, что пациенты, у которых развился пищевод Барретта, могли раньше иметь симптомы заболевания, а развитие соответствующих изменений — защитная реакция, облегчающая боль. Важно отметить, что из 408 потенциальных субъектов 240 (59%) были исключены, поскольку имели существенную рефлюксную болезнь. Эндокопическое распознавание пищевода Барретта проводили в сочетании с биопсией не только по видимым изменениям, но и в «нормальной» слизистой оболочке желудочно-пищеводного соустья искали специализированную кишечную метаплазию. 8 пациентов (7%) имели длинный сегмент пищевода Барретта (более 3 см макроскопических изменений со специализированной кишечной метаплазией), 19 (17%) имели короткий сегмент (менее 3 см макроскопических изменений со специализированной кишечной метаплазией). Оставшиеся 27 пациентов (25%) не имели макроскопического пищевода Барретта, но имели специализированную кишечную метаплазию на фоне нормального пищеводножелудочного перехода. Неожиданно не обнаружили связи с ожирением, семейным анамнезом рефлюкса и злоупотреблением алкоголем или табаком. Выводы авторов заключались в том, что 25% мужчинветеранов старше 50 лет без симптомов имели обнаруживаемый пищевод Барретта, который был полностью асимптоматичен. Это исследование показало, что можно снизить заболеваемость раком пищевода с помощью скрининга. Следует серьезно рассмотреть эту возможность в настоящее время.

Вопрос о терапии пищевода Барретта нужно рассматривать в свете шведских эпидемиологических данных, согласно которым изжога связана с высоким риском аденокарциномы. Большинство пациентов занимаются самолечением или получают эмпирическую терапию антацидными препаратами. Некоторые лечатся с помощью ингибиторов H⁺,K⁺-АТФазы или хирургически. Более часто такое лечение предназначается для больных с эрозивным эзофагитом. Схемы лечения пищевода Барретта различны и зависят от ответа пациента на лечение. Поэтому более вероятно, что пациенты будут получать краткосрочную терапию, дающую частые рецидивы, и у них произойдет дальнейшее развитие эрозивных изменений и повреждения нижней части пищевода  Рефлюкс-эзофагит — хроническое состояние, приводящее к необходимости длительной поддерживающей терапии после соответствующей эндоскопической диагностики. Не может быть сомнений, что лечение ингибиторами H+,K+-АТФазы и/или хирургическое вмешательство может быть крайне эффективным в лечении эзофагита и уменьшении симптоматики. Ключевой вопрос: может ли такое лечение действовать на пищевод Барретта и злокачественную дегенерацию? Данные молекулярных исследований свидетельствуют о том, что эффективное угнетение секреции соляной кислоты благосклонно действует на дифференцировку и уменьшает пролиферацию. Также есть клинические данные, что длительное непрерывное лечение пищевода Барретта омепразолом улучшает определенные гистологические параметры. Возникает уменьшение длины сегмента Барретта с увеличением количества островков плоскоклеточного эпителия. Также отмечают уменьшение доли богатой сульфомуцином кишечной метаплазии .

Рандомизированное двойное слепое исследование подтверждает, что интенсивное угнетение секреции соляной кислоты с помощью ингибиторов H+,K+-АТФазы приводит к устранению рефлюкса соляной кислоты, индуцирует частичную регрессию выстланного цилиндрическим эпителием сегмента. Продолжаются споры относительно того, приводит ли хирургическое вмешательство к регрессии или только приостанавливает развитие пищевода Барретта. В одном исследовании, включившем 56 пациентов, было показано, что средняя длина пораженного сегмента пищевода уменьшилась с 8 до 4 см после фундопликации у 24 пациентов, у 9 пациентов была показана прогрессия заболевания, у 23 изменения отсутствовали, у 1 пациента развилась инвазивная карцинома. В целом отсутствуют точные данные о регрессии или уменьшении непластической трансформации после антирефлюксного хирургического лечения, хотя скорость прогрессирования заболевания может уменьшаться. Пациенты с рефлюксэзофагитом и пищеводом Барретта нуждаются в полноценной лекарственной антирефлюксной терапии. Пациентов с кишечной метаплазией следует подвергать регулярным осмотрам с помощью эндоскопии и биопсии — автором рекомендован интервал 2 года. Существует множество нерешенных вопросов относительно лечения и наблюдения. Некоторые указания могут быть получены из предыдущих публикаций, но эта публикация может быть модифицирована в свете наших увеличивающихся знаний; они отчасти устарели, их нужно обновить.

Лечение пищевода Барретта с неопределенной или высокодифференцированной дисплазией

Интенсивная лекарственная терапия с ингибиторами H+,K+-АТФазы рекомендована на период 8-12 нед. Если отмечают гистологическое улучшение, тогда необходимо 6-месячное наблюдение с повторной биопсией, по крайней мере, в течение двух последовательных обследований, показывающих отсутствие диспластических изменений. Тогда можно интервал между обследованиями увеличить до 2 лет. Пациенты должны продолжать принимать ингибиторы H+,K+-АТФазы. Если дисплазия сохраняется, необходимо продолжить интенсивное лечение рефлюкса и подтвердить его устранение соответствующими исследованиями. Наблюдение проводят с интервалом 6 мес. Развитие методики эндоскопической абляции слизистой оболочки позволяет рассмотреть ее применение при устойчивой высокодифференцированной дисплазии.

Лечение пищевода Барретта с низкодифференцированной дисплазией

Диагноз низкодифференцированной дисплазии должен быть подтвержден, по крайней мере, еще одним экспертом-патологом. Рекомендуют ситуацию с такими пациентами обсуждать совместно патологам и хирургам. При любых сомнениях следует незамедлительно повторить эндоскопическое исследование с биопсией, строго соблюдая протокол и потратив необходимое время для получения большого количества крупных образцов ткани . Некоторые врачи при обнаружении низкодифференцированной дисплазии рекомендуют считать это показанием к прекращению наблюдения и назначению хирургического лечения, если пациент готов к вмешательству. Другие ясно демонстрируют, что наблюдение с биопсийным исследованием позволяет дифференцировать дисплазию от внутрислизистого рака. При наличии излишнего риска операции для пациента следует рассмотреть возможность эндоскопической резекции слизистой оболочки или ее эндоскопической абляции. Эти методики лечения пищевода Барретта также можно рассматривать применительно к пациентам с устойчивой низкодифференцированной дисплазией в качестве альтернативы хирургической резекции и продолжению наблюдения. Операционная летальность для эзофагоэктомии составляет 3-10% с частотой осложнений 30%, поэтому ясно видна необходимость применения лечения с минимальным повреждением слизистой оболочки.

Эндоскопическое лечение пищевода Барретта

Эндоскопическая абляция слизистой оболочки

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки имеет преимущество: удаленную слизистую оболочку можно подвергнуть гистологическому исследованию. Возможны две методики: либо «подъем и отсечение» после подслизистой инъекции под место поражения раствора натрия хлорида, либо «всасывание и отсечение». В обеих методиках выполняют удаление диатермической петлей после формирования искусственного полипа. Первый метод подразумевает инъекцию раствора натрия хлорида для формирования подушки, позволяющей безопасно удалить образование петлей. При другой методике выполняют аспирацию слизистой оболочки в специальное устройство и лигирование с дальнейшим удалением петлей.

Большое исследование, включившее 64 пациента с ранним раком или низкодифференцированной дисплазией при пищеводе Барретта, показало, что вмешательство вызывает полную ремиссию у 97% пациентов с минимальной смертностью. После периода наблюдения в среднем 12 мес рецидив или метахронологическая карцинома была обнаружена в 14% случаев.

Термическая абляция при пищеводе Барретта

Эндоскопическая деструкция поверхностного слоя слизистой оболочки в неселективном порядке возможна с применением лазера, мультиполярной электрокоагуляции или аргонового скальпеля. Подвергшаяся метаплазии цилиндрического эпителия слизистая оболочка ненамного толще, чем нормальная, — приблизительно на 0,5 мм . Однако количество ткани, которое необходимо подвергнуть абляции, крайне мало, и она расположена поверхностно — от 1 до 2 мм. Абляция на всю толщину или глубокое поражение несет риск немедленной или отсроченной перфорации с последующим медиастинитом, перитонитом и смертью. Повреждение, не достигающее наружной поверхности, но достигающее мышечной оболочки, приведет к заживлению фиброзной тканью и образованию стриктур. Ограничение глубины термической деструкции позволяет плоскому эпителию регенерировать лучше, чем цилиндрическому. Тип эпителия, образующегося на месте повреждения, обусловлен глубиной повреждения. Для регенерации плоского эпителия, вероятно, необходимо, чтобы остались неповрежденными протоки желез слизистой оболочки пищевода. Поэтому при лечении пищевода Барретта важен выбор лазерной или термической коагуляции.

Лазерная коагуляция

Три вида лазеров — Nd:YAG (1064 нм), KTP (532 нм) и диодный (805 нм), а также аргоновый скальпель сравнивали применительно к термической деструкции поверхностного слоя слизистой оболочки пищевода. Термические визуализирующие системы применяли для измерения глубины действия и определения термического профиля тканей при использовании каждого устройства при различной мощности и величине энергии. Целью было найти параметры между 60 и 1008 °С (коагуляционный некроз и вапоризация), действующие на просветную (слизистую) поверхность с обеспечением температуры менее 378 °С (отсутствие риска некроза на всю толщу) на наружной поверхности . Излучение KTP-лазера с мощностью 15-20 Вт за 1 с производило температуру на поверхности более 658 °С с наружной температурой 218 °С. Было крайне трудно генерировать высокую температуру на наружной поверхности пищевода с использованием этого лазера. Диодный лазер может производить поверхностную температуру 908 °С, но при этом температура на наружной поверхности будет 388 °С. Nd:YAG лазер имеет тенденцию образовывать волновую температуру через наружную поверхность с уровнем энергии, достаточным для термической деструкции слизистой оболочки. Аргоново-плазменный коагулятор генерирует крайне интенсивную температуру на поверхности с незначительной передачей на наружную поверхность пищевода. KTP-лазер при лечении пищевода Барретта (высокодифференцированной дисплазии и метаплазии) с аргоновым коагулятором обеспечивают крайне эффективное лечение и устранение низко- и высокодифференцированной дисплазии, а также метаплазии в сочетании с устранением гастроэзофагеального рефлюкса с помощью ингибиторов Н+,К+-АТФазы. К сожалению, аргоновая коагуляция вызвала две перфорации, одна из которых привела к смерти пациента . Новообразованный плоский эпителий восстанавился у 70% пациентов с устранением дисплазии и кишечной метаплазии у 30%, однако новообразованный эпителий покрывается метапластическими железами. Эта проблема наиболее выражена у пациентов с длинным сегментом пищевода Барретта и у пациентов, ослабляющих действие ингибиторов H+, К+-ATФазы.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическое лечение пищевода Барретта — интересная методика с возможностью избирательного разрушения раковых клеток. Она основана на системном назначении определенных фотосенсибилизирующих средств, накапливающихся с некоторой избирательностью в тканях злокачественных новообразований. При воздействии луча лазера с соответствующей длиной волны возникает цитотоксическая реакция, вызывающая разрушение клеток. В экстракраниальных тканях максимальное соотношение опухоль/нормальная ткань, которое может быть достигнуто с различными фотосенситизирующими агентами, составляет 2-3:1. Исследование фотодинамической терапии на экспериментальных опухолях ЖКТ показывает существенные биологические преимущества. Фотодинамическая терапия пищевода Барретта вызывает повреждение на всю толщу стенки пищевода, не похожее на термическое повреждение, не снижает механической прочности стенки пищевода и не приводит к перфорации, поскольку коллаген подслизистого слоя сохраняется. К тому же возможен избирательный некроз маленькой области (менее 2 мм) с сохранением прилежащих немалигнизированных структур. Ясно, что этот процесс ограничен малой областью ткани.

Проблему нацеливания фотосенситизаторов на диспластическую слизистую оболочку и избегания системной фотосенситизации можно преодолеть применением эндогенной фотосенситизации. Это происходит при чрезмерном назначении 5-аминолевулиновой кислоты (предшественника гема), индуцирующей внутриклеточное накопление фотосенситизатора протопорфирина IX. Синтез 5-аминолевулиновой кислоты — первый этап в биосинтезе порфирина и, в конечном итоге, гема. Этот путь биосинтеза тщательно регулируется путем ингибирования конечными продуктами. Если назначают избыточное количество эндогенной 5-аминолевулиновой кислоты, тогда эта регуляция не работает и индуцируется внутриклеточное накопление фотосенситизатора протопорфирина IX. Продолжительность фотосенситизации составляет только несколько часов, а сами фотосенситизаторы можно назначать внутрь. Они активируются в тканях с помощью луча лазера с длиной волны 630 нм из KTP лазера на красителе с накачкой.

С подтвержденной биопсией низкодифференцированной дисплазией на фоне пищевода Барретта 10 пациентам была назначена внутрь 5-аминолевулиновая кислота (60 мг/кг), растворенная во фруктовом соке. Через 4 ч было выполнено эндоскопическое лечение под внутривенной седацией мидазоламом (4-10 мг). Пациенты были оставлены под воздействием ослабленного света только на 24 ч. Все пациенты подвергнуты воздействию луча лазера на красителе с длиной волны 630 нм (Laserscope Dye Module 2000, Сан-Хосе, Калифорния), доставляемого через 3-сантиметровое цилиндрическое рассеивающее волокно, расположенное в специально изготовленном 10-14-миллиметровом плексигласовом расширителе, обеспечивающем сглаженное распределение света. Энергия плотностью 90-150 Дж/см2 доставлялась ко всем областям пищевода Барретта путем перемещения рассеивающего волокна. Рефлюкс соляной кислоты угнетали с помощью 40 мг омепразола ежедневно. Длительное эндоскопическое наблюдение после лечения пищевода Барретта с биопсией с интервалом 2 мес в течение 8-30 мес показало регенерацию плоского эпителия в выстланном цилиндрическим эпителием пищеводе у 4 пациентов, с регенерацией метаплазированной ткани у 2 пациентов . Последующие исследования подтвердили, что этот метод чрезвычайно эффективен для устранения низкодифференцированной дисплазии и опухолей размером менее 2 см. KTPлазерная деструкция в такой же степени эффективна у этой группы пациентов . Часто сочетание этих методов бывает необходимым для полного устранения области дисплазии или неоплазии. Фотодинамическая терапия с экзогенным, назначаемым парентерально фотосенситизатором может вызвать глубокое повреждение стенки пищевода. Это может оказаться преимуществом, когда у больного скрытая опухоль — она будет устранена с большей эффективностью. Такое более радикальное лечение связано с 34% частотой возникновения стриктур пищевода вследствие глубокого повреждения мышечной стенки пищевода.

Ключевое понятие, которое нужно четко усвоить, заключается в том, что абляция слизистой оболочки с помощью эндоскопической резекции или термической, или фотодинамической абляции не является конечным моментом лечения пищевода Барретта. Возникающая плоскоклеточная реэпителизация представляет собой новообразованную слизистую оболочку, покрытую плоским эпителием, а деструкция часто бывает неполной. Онкогенный потенциал слизистой оболочки снижается, но не устраняется полностью. Важно продолжать наблюдение. Возможно, будет необходимо повторить абляцию через какой-то период времени. Лечение пищевода Барретта следует рассматривать как «просеивание через сито, а не мощение сада».

Существует только одно рандомизированное клиническое исследование, опубликованное в форме статьи. Абляция отмечена у 77% пациентов с низкодифференцированной дисплазией, подвергшихся лечению с помощью фотодинамической терапии и угнетения секреции соляной кислоты, в сравнении с 39% пациентов, получавших лечение только угнетением секреции соляной кислоты. После периода наблюдения в среднем 24 мес только у 13% пациентов из группы фотодинамической терапии заболевание прогрессировало в рак — в сравнении с 28% в группе угнетения секреции соляной кислоты. Это исследование показало, что фотодинамическая терапия в сочетании с угнетением секреции соляной кислоты в сравнении с изолированным угнетением секреции соляной кислоты более эффективна в устранении низкодифференцированной дисплазии, также выявлено статистически значимое снижение прогрессии в рак.