медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам

Стимуляция заживления ран, регенерации тканей и функционального ангиогенеза

Введение. Заживление раны — физиологический процесс, требуемый для поддержания интактного барьера кожи. После травматического повреждения ангиогенез запускается многочисленными молекулярными сигналами, включая факторы гемостаза, воспаление, цитокиновые факторы роста, клеточно-матричные взаимодействия, и регулируется в течение всего процесса заживления раны. Рост новых сосудов происходит через каскад биологических событий, направленных на формирование грануляционной ткани в ложе раны. Этот процесс поддерживается вплоть до конечных стадий заживления, когда ангиогенез замедляется из-за снижения уровня факторов роста, уменьшения воспаления, стабилизации матрикса ткани, и повышению уровня эндогенных ингибиторов ангиогенеза. Дефекты ангиогенеза ухудшают грануляцию и задерживают заживление.

Индукция ангиогенеза управляется про- и антиангиогенными факторами, постоянно присутствующими в организме. Существует строгий физиологический баланс между проангиогенными и эндогенными антиангиогенными ингибиторами, в норме подавляющий рост сосудов. В ложе раны высвобождаются проангиогенные факторы, и происходит изменение в балансе регуляторов, провоцирующее сосудистый рост.

На сегодняшний день существует несколько доступных проангиогенных методов заживления ран. Первое лекарственное средство этого вида — рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста-BB (rhPDGF-BB) показал неплохие клинические результаты и разрешен к применению. Много ангиогенных факторов роста для заживления раны находятся на предклинической и клинической стадии разработки, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), кератиноцитный фактор роста (KGF) и модифицированные фактора роста-бета (TGF-?). Вероятно в скором времени станут доступными множество факторов роста и комбинированная терапия может оказаться полезна.

Dll4 – эндотелий-специфичный Нотч лиганд. Dll4 в значительной степени артериальный ген, особенно активный во время эмбрионального развития, в то время как во взрослом организме его экспрессия, главным образом, ограничивается артериями малого диаметра и капиллярной сетью. У мышей гетерозиготное состояние по мутированному Dll4 из-за дефектного развития сосудов приводит к эмбриональной летальности. Вообще существует лишь два известных гена Dll4 и Vegf, гетерозиготная мутация в которых проявляется летальным фенотипом из-за неспособности организма сформировать функциональную сосудистую сеть.

Первые испытания anti-Dll4 терапии у мышей продемонстрировало парадоксальный эффект, поскольку, несмотря на увеличение сосудистой плотности, уменьшило перфузию и рост опухоли. В результате недостаточного созревания новой сформированной сосудистой сети развился дефект циркуляции и увеличилась гипоксия опухоли. Поскольку функция Dll4, как известно, сильно зависит от уровня экспрессии, предположили, что модулируя терапевтическую дозировку anti-Dll4, можно достичь увеличения адекватно функционирующих кровеносных сосудов. Это было бы полезно для больных сахарным диабетом.

Материалы и методы. В исследовании использовались самцы мыши 10-15 недельного возраста. На спине каждой мыши была создана проникающая рана. Измерение площади раневой поверхности было проведено в 0 день, что служило отправной точкой, замеры повторялись каждые 24 часа и выражались в процентах к 0 дню. Конечная точка была определена, как уменьшение площади раневой поверхности не менее 10 % от первоначального размера (диаметр <0,4 мм).

Все мыши были разделены на две группы. Мышам из первой группы – «группа анти-Dll4», начиная с 0 дня каждые 48 часов вводился sDll4-Fc — растворимый внеклеточный домен Dll4, соединенный с Fc фрагментом человеческого иммуноглобулина, который работает как биологический анти-Dll4 препарат. Мышам в контрольной группе водилось эквивалентное количество физиологического раствора. Группа анти-Dll4 была дополнительно подразделена по дозам препарата.

Результаты. Терапия sDll4-Fc осуществлялась в дозах от 0,025 мг/кг до 2,5 мг/кг. Препарат вводился в 0 день поражения и каждые 2 дня до конечной точки.

Как показало наблюдение, низкие дозировки 0,025 мг/кг, 0,05 мг/кг и 0,1 мг/кг ускоряли заживление раны. Статистически значимое различие в размере раны в сравнении с контрольной группой было достигнуто уже на первый день при дозе 0,05 мг/кг, на второй день при дозах 0,1 мг/кг и 0,025 мг/кг, и поддерживалось в течение всего периода регенерации.

До 5 дня наблюдения скорость заживления у этих мышей обогнала контрольную группу на 1-1,5 дня. При более высоких дозировках, таких как 0,5 мг/кг, 1 мг/кг и 2,5 мг/кг наблюдался противоположный эффект — задержка заживления раны. Для изучения антагонистического эффекта высоких доз sDll4-Fc на регенерацию раны проанализировали сосудистую плотность на 2, 4 и 6 дни. Было выявлено, что увеличение сосудистой плотности прямо пропорционально увеличению дозы sDll4- Fc. Дозировки, приводящие к ускорению заживления раны, увеличили сосудистую плотность на 20-50%, в то время как дозировки, замедляющие репарацию, вызвали увеличение сосудистой плотности на 70-300 %.

Вывод. Таким образом, эти результаты предоставляют доказательства того, что лиганд Dll4 — потенциальная цель для методов стимуляции регенерации ран. Низкие дозировки sDll4-Fc ускоряют регенерацию раны, создавая нео-сосудистую-сеть с небольшим увеличением сосудистой плотности, сохраняя при этом почти нормальную перфузию кровеносных сосудов.


Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Видео:

Полезно:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.




Adblock detector