К аутосомно-рецессивным заболеваниям относят болезни, при которых для появления фенотипических признаков необходимы две копии мутантного гена, находящиеся в гомозиготном состоянии. Это означает, что при аутосомно-рецессивном наследовании оба родителя должны быть гетерозиготными носителями мутации. В целом аутосомно-рецессивные заболевания встречаются реже, чем болезни с аутосомно-доминантным наследованием, хотя частота носительства многих аномальных генов в гетерозиготном состоянии может быть достаточно высока в общей популяции.
Родословная, иллюстрирующая аутосомно-рецессивное наследование, характеризуется следующим: если оба родителя гетерозиготны по мутантному гену, вероятность гомозиготного состояния у ребенка составляет 25 % (т. е. один из двух случаев наследования мутантного гена от каждого родителя); лица обоих полов поражаются с одинаковой частотой; лица с фенотипическими проявлениями заболевания практически всегда появляются только в одном поколении семьи; дети от гомозиготного родителя с аутосомно-рецессивным заболеванием есть гетерозиготами по мутантному гену; у детей от гомозиготного родителя фенотипические проявления заболевания могут возникать только если второй супруг имеет мутантный ген в гетерозиготном состоянии, что встречается очень редко в связи с низкой частотой большинства мутантных рецессивных генов в общей популяции.
Если частота встречаемости аутосомно-рецессивного наследования известна, частота гетерозиготного носительства может быть вычислена по формуле Харди-Вейнберга (Hardy-Weinberg):
р2 + 2pq+ q2 = 1,
где р — частота встречаемости одного аллеля, q— частота встречаемости другого аллеля из пары.
В геноме каждого человека, возможно, содержится несколько редких, опасных рецессивных генов. Поскольку эти мутантные гены часто не выявляются при лабораторных исследованиях, гетерозиготные взрослые носители обычно узнают об этих опасных рецессивных генах только после рождения гомозиготного (и поэтому больного) ребенка. Если родители состоят в родственных отношениях, это повышает вероятность, что оба они являются носителем одного мутантного рецессивного гена, так как они имеют общих предков.
Для аутосомно-рецессивного наследования характерно несколько признаков, выявляемых в большинстве случаев:
- аутосомно-рецессивные заболевания характеризуются горизонтальным типом наследственной передачи заболевания в поколении (если поражается более одного члена семьи, это, как правило, сиблинги пробанда, но не родители или другие родственники);
- лица обоих полов поражаются с одинаковой частотой;
- родители пациента являются бессимптомными гетерозиготными носителями мутации;
- риск рождения второго больного ребенка в семье составляет 25 %.
Вероятность того, что оба родителя являются носителями одного мутантного аллеля, повышается в близкородственных браках. Близкородственный брак определяется как брачная связь между лицами, имеющими общего предка. Кровная связь между родителями ребенка с подозрением на наследственное заболевание позволяет предположить (но не подтверждает) аутосомно-рецессивное наследование. Хотя близкородственные браки в аутосомно-рецессивным наследованием редко встречаются на Западе, в некоторых частях света (Южная Индия, Япония и Средний Восток) они достаточно распространены. Риск для потомства от близкородственного брака между двоюродными братом и сестрой составляет 6-8 % и примерно в 2 раза превышает риск в общей популяции (3-4%). Существуют изолированные генетические сообщества (маленькие популяции людей, находящиеся в изоляции в связи с географическими, религиозными, культурными или лингвистическими факторами), в которых редкие рецессивные заболевания более распространены, чем в общей популяции. Даже если частота близкородственных браков может быть не повышена в этих популяциях, в связи с ограниченным выбором партнера шанс рождения ребенка с аутосомно-рецессивной болезнью у пары из изолированной генетической области может быть так же высок, как и в близкородственном браке между двоюродными братом и сестрой. Для таких популяций разработаны скрининговые программы с целью выявления гетерозиготных носителей, имеющих риск рождения больного. Различные аутосомно-рецессивные заболевания чаще встречаются среди евреев-ашкенази, чем в общей популяции. Соответственно международным практическим рекомендациям необходимо проведение скрининговое исследование бессимптомных евреев-ашкенази для выявления носительства генов нейродегенеративных заболеваний — болезни Тея—Сакса (СМ2-ганглиозидоз) и болезни Канавана (дефицит аспартоацилазы), а также других заболеваний (анемия Фанкони, болезнь Гоше, муковисцидоз, семейная вегетативная дисфункция, незидиобластоз).
Частота носительства некоторых аутосомно-рецессивных генов в отдельных крупных популяциях неожиданно высока. В таких случаях, возможно, имеет место гетерозиготное преимущество. Частота носительства гена серповидноклеточной анемии в африканской популяции и гена муковисцидоза в северно-европейской популяции выше, чем можно ожидать при мутациях, возникших de novo. Возможно, что гетерозиготные носители аутосомно-доминантного наследования имеют преимущества в отношении выживания и потомства (репродуктивной функции) над лицами, не являющимися носителями. У носителей гена серповидноклеточной анемии имеется некоторая степень резистентности к малярии, у носителей гена муковисцидоза отмечена резистентность к холере и инфекциям, вызванным энтеропатогенной Escherichia coli. В настоящее время рекомендуется проведение популяционного скрининга носителей муковисцидоза среди потомков евреев-ашкенази, коренных жителей Северной Европы и носителей гена серповидноклеточной анемии среди потомков африканцев.