Рассеянный склероз

Рассеянный склероз — заболевание ЦНС с образованием рассеянных очагов демиелинизации. Это аутоиммунный процесс против миелиновых структур ЦНС.

Причины рассеянного склероза

В этиологии заболевания огромное значение принадлежит наследственной предрасположенности и воздействию микроорганизмов (например, вирусов, хламидий). При наследственной предрасположенности влияние внешних факторов вызывает развитие хронических аутоиммунных воспалительных реакций, приводящих к дегенерации аксонов с выпадением трофической функции миели-овой оболочки.

К внешним факторам прежде всего относят инфекционные агенты, вирусы, проникающие в нервную систему и подчас многие годы персистирующие в ней. У умерших выделен вирус 6/94. Вирус 6/94 инактивируется антителами парагриппозного вируса. Предположительно заражение вирусом 6/94 происходит в детском возрасте, после чего бессимптомная персистенция вируса может продолжаться многие годы. В этот период вирус в клетках хозяина находится в редуцированной форме, или его дезоксирибонуклеиновая кислота оказывается интегрированной в геном клетки. Поэтому выделение вируса из тканей при помощи обычных лабораторных методов оказывается практически невозможным. Между тем, можно говорить об отсутствии единого инфекционного возбудителя рассеянного склероза.

Активация инфекционных агентов возможна под влиянием таких факторов, как перегревание, переохлаждение, инсоляция, острое инфекционное заболевание, выраженное переутомление, эмоциональные стрессы, интоксикация продуктами переработки нефти и органическими растворителями; травмы головы, спины, операции, особенности питания, геоэкологические особенности места проживания и другие обстоятельства, влияющие на проницаемость ГЭБ.

В патогенезе рассеянного склероза ведущее место занимает иммунная система. Огромное значение в иммунопатологическом процессе при склерозе имеют антигенпредставляющие клетки ткани мозга: микроглия, астроциты, способные привлекать лимфоциты и активировать их. Клетки глии способны вырабатывать провоспалительные цитокины, например интерферон у и интерлейкины, стимулирующие аутоиммунные и воспалительные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов приводит к нарушению иммунной толерантности. При этом особенно характерен распад миелина, в развитии которого не последнюю роль играет переключение иммунных реакций при недостаточности контроля над аутоиммунными реакциями. Возможно и прямое цитотоксическое влияние внешних факторов, особенно вирусов, цитокинов и продуктов распада миелина на миелиносинтезирующие клетки — олигодендроциты. Этот же механизм может препятствовать нарушению процессов ремиелинизации.

На фоне демиелинизации нервных волокон в процесс вторично вовлекаются и их осевые цилиндры. При этом цитокины, продукты перекисного окисления, производные метаболизма могут повреждать волокна в ранней стадии.

Симптомы рассеянного склероза

Склероз обычно дебютирует в виде ретробульбарного неврита, при котором возникает пелена перед глазами, снижается острота зрения, развиваются скотомы, преходящая слепота. В последующем могут появиться признаки первичной атрофии зрительных нервов (выявляется побледнение их височных половин). На начальных этапах возможны глазодвигательные расстройства и сопряженные с ними диплопия и страбизм; нистагм. Реже заболевание манифестирует кохлеовестибулярными расстройствами, парезом мимических мышц, бульбарным синдромом, поражением тройничного и подъязычного нервов.

Первые проявления рассеянного склероза нередко выражены признаками мозжечковой патологии (динамическая атаксия, адиадохокинез, интенционное дрожание, нарушения координации, горизонтальный нистагм) или пирамидной недостаточности (снижение или исчезновение кожных рефлексов, сухожильная гиперрефлексия, парезы). Возможны расстройства поверхностной чувствительности, онемение, парестезии, дизестезии, нарушения проприоцептивной, вибрационной чувствительности и обусловленные этим сенситивная атаксия, мышечная гипотония, сухожильная гипо- или арефлексия. Уже на раннем этапе нередко развивается синдром хронической усталости, императивные позывы на мочеиспускание, импотенция, нарушения месячного цикла, вегетативные и эмоциональные расстройства.

В картине рассеянного склероза возможна практически любая очаговая неврологическая симптоматика, как спинальная, так и церебральная, что на определенном этапе иногда позволяет выделять спинальные и церебральные формы заболевания. Однако со временем практически все случаи рассеянного склероза переходят в цереброспинальные. Характерны «рассеянность» клинических признаков заболевания, указывающих на присутствие в нервной системе большого количества патологических очагов, поражающих ее на разных уровнях.

Реже встречаются эпилептические припадки, пароксизмальные изменения мышечного тонуса, «прострелы» по типу симптома Лермитта (ощущение стремительного прохождения вдоль позвоночника электрического тока, обычно провоцируемое резким наклоном головы).

На разных этапах рассеянного склероза, чаще в его далеко зашедшей стадии, возможны различные синдромы и симптомокомплексы.

Синдром диссоциации — такая комбинация клинических признаков объясняется сочетанным поражением пирамидной, мозжечковой систем, реже проприоцептивной чувствительности.

Симптом горячей ванны — проявляется нестойкостью изменений в неврологическом статусе, возникающих под влиянием тепла.

Изменчивость неврологического статуса в течение суток — клиническая особенность, сопряженная с меняющимися возможностями проведения импульсов в связи с нарушением структуры миелиновых оболочек.

Существенное место в картине рассеянного склероза занимают изменения эмоциональной и психической сферы. Характерна эмоциональная лабильность, отсутствие критичности, неадекватность поведения, снижение когнитивных функций вплоть до деменции.

В редких случаях проявляются приступы лицевого гемиспазма, дизартрии, акинезии, атаксии, хореоатетоз, разнообразные сенсорные проявления (парестезии).

При осмотре и обследовании важно обратить внимание на объективные проявления, вызывающие подозрение на диагноз рассеянного склероза.

Диагностика рассеянного склероза

В начальный период диагностика затруднена. Решающее значение приобретают результаты клинического обследования больных и выявление очагов демиелинизации — поражения белого вещества.

В пользу диагноза рассеянного склероза свидетельствует следующее.

Многоочаговое рассеянное поражение белого вещества (как минимум два очага). Если клинически выявляется лишь один очаг, то другие очаги следует попытаться обнаружить с помощью МРТ.

Зрительные и слуховые вызванные потенциалы, позволяющие выявить поражения зрительных нервов и поражения на различных уровнях слухового анализатора.

Воспалительные изменения спинномозговой жидкости: легкий лимфоцитарный плеоцитоз: 5-50 клеток в микролитре, часто выявляющийся при обострении; повышение IgG. Иногда патологию можно обнаружить лишь иммуно-электрофорезом, выявляющего олигокл-нальные антитела.

Отсутствие признаков других заболеваний (сифилиса, васкулитов, саркоидоза, фуникулярного миелоза, спиноцеребеллярных атаксий, наследственной спастической параплегии и спондилогенной шейной миелопатии, адренолейкодистрофии, а также краниовертебральной аномалии, инсульта и опухоли).

Отсутствие характерных изменений при МРТ не исключает диагноза рассеянного склероза, однако вызывает сомнение в его правильности, особенно с длительным течением заболевания. Неспецифичность изменений МРТ часто не позволяет идентифицировать причину изменений белого вещества: вызваны ли они демиелинизацией, глиозом или ишемией.

Дифференциальная диагностика

На ранней болезни затруднительна диф диагностика с истерией, осложненная тем, что явные признаки истерии нередки у больных с начальными проявлениями рассеянного склероза. Диагноз становится очевидным лишь при динамическом наблюдении.

Лечение рассеянного склероза

Основные направления лечения рассеянного склероза включают:

1. патогенетическую терапию;
2. симптоматическую терапию.

Патогенетическое лечение

Оно направлено на облегчение состояния больного в период обострения и предотвращение, точнее, отдаление последующего обострения.

Есть селективный подход к лечению рассеянного склероза:

• в субклинической стадии или в ранней стадии обострения рекомендовано введение глюкокортикоидов в противовоспалительных дозах, ангиопротекторов, а также плазмаферез;
• в острейшей стадии рекомендовано применение больших доз глюкокортикоидов, препаратов, способствующих иммуносупрессии; кроме того, показаны антиагреганты и блокаторы протеолиза;
• в подострой стадии рассеянного склероза целесообразно лечение нейропептидами, метаболическими и липотропными средствами;
• при стабильной клинической картине возможно использование иммуномодуляторов, метаболических и липотропных средств;
• при прогрессирующем течении рассеянного склероза необходима иммуносупрессия.

При обострении препаратами выбора могут быть глюкокортикоиды и препараты кортикотропина, оказывающие противовоспалительное действие, сокращая таким образом длительность обострения и предупреждая развитие стойких последствий. Однако глюкокортикоиды эффективны главным образом на раннем этапе, имеющего ремитирующее течение, в основном при его обострениях. В дальнейшем глюкокортикоиды и препараты кортикотропина все меньше влияют на течение. Длительный прием глюкокортикоидов вызывает много побочных эффектов — подавление гемопоэза, развитие остеопороза и образование язв в пищеварительном тракте.

При обострении патологического процесса в настоящее время чаще применяют короткие курсы внутривенного введения больших доз глюкокортикоидов (пульс-терапия). Такая терапия сопровождается значительно меньшими побочными явлениями. Для пульс-терапии используют метилпреднизолон. С присутствием метильной группы обычно связывают и уменьшение минералокортикоидного влияния препарата, что снижает частоту побочных реакций, в частности, развития периферических отеков. Метилпреднизолон уменьшает отек тканей и оказывает десенсибилизирующее, иммуносупрессивное и антиоксидантное действие, реже других глюкокортикоидов вызывает синдром Иценко-Кушинга и гипертрихоз.

Следует также принимать во внимание физиологический суточный ритм секреции кортикостероидов. Предпочтителен прием глюкокортикоидов в утренние часы, при этом в наименьшей степени угнетается эндогенная секреция гормонов. Целесообразно принимать суточную дозу препарата в утренние часы — между 6.00 и 10.00.

В период выраженного обострения терапию глюкокортикоидами проводят по схеме:

Метилпреднизолон внутривенно капельно (утром) 1000 мг/сут в 250 мл физраствора; курс составляет 3-5 введений через день (по состоянию больного).

При злокачественном течении возможно комбинированное лечение глюкокортикоидами и цитостатическими ЛС или их сочетание с плазмаферезом.

В случае отсутствия метилпреднизолона можно проводить лечение дексаметазоном, эффекты которого близки к таковым метилпреднизолона:

В дальнейшем рекомендован прием поддерживающих доз преднизолона внутрь. В отличие от метилпреднизолона, дексаметазон в большей степени угнетает продукцию кортикостероидов.

При отсутствии метилпреднизолона и дексаметазона допускают возможность лечения обострений рассеянного склероза приемом преднизолона внутрь, хотя эффективность лечения преднизолоном существенно ниже таковой метилпреднизолоном:

При обострении ремиттирующей формы, нарастании выраженности клинических проявлений при прогредиентных формах этого заболевания проводят лечение стимуляторами продукции кортикостероидов: кортикотропином и аналогами (такими как тетракозактид): Кортикотропин в/м по 40 ЕД 2 раза/сутки, курс 2 недели. Тетракозактид нередко эффективен при нетяжелых по степени выраженности обострениях.

Основное преимущество этих препаратов состоит в меньшем количестве побочных эффектов и поддержании продукции собственных стероидов. Кортикотропин нормализует проницаемость ГЭБ, способствует уменьшению отека мозговой ткани. Улучшение состояния больных обычно наступает через несколько дней.

С целью выведения различных токсичных продуктов из крови в стадии обострения процесса применяют плазмаферез. На введение донорской плазмы крови может развиться выраженная аллергическая реакция, поэтому следует использовать замороженную плазму крови или белковые кровезаменители. При применении плазмафереза улучшается состояние приблизительно половины больных с нетяжелыми обострениями заболевания, и наилучший клинический эффект достигается при длительности заболевания менее 3 лет. Плазмаферез при обострениях обычно проводят раз в неделю. Очищается количество плазмы крови, равное 5% массы тела. Курс составляет 4-10 сеансов. Помимо возможных аллергических реакций, значимый побочный эффект плазмафереза состоит в выведении иммуноглобулинов, поэтому в период проведения плазмафереза целесообразно введение сывороточного иммуноглобулина.

С целью дезинтоксикации возможно внутривенное введение кровезаменителей дезитнтоксикационного действия внутривенно при t=37 С. Иногда это ведет к быстрому клиническому эффекту, что позволяет предполагать возможное противовоспалительное действие повидона.

В случаях злокачественных вариантов течения, при неэффективности повторных курсов лечения глюкокортикоидами показано лечение сильнодействующими иммунодепрессантами: цитостатическими и антипролиферативными ЛС. К ним относятся азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, кладрибин, метотрексат. Возможно общее облучение лимфоцитов.

Среди цитостатических ЛС наименее токсичен циклоспорин.

В случае вторичного иммунодефицитного состояния в подострой стадии, при выходе из периода обострения нередко эффективны иммуномодуляторы с хелперным действием, в частности препараты, получаемые из полипептидных фракций, выделенных из тимуса, в том числе экстракт тимуса (тактивин, тималин), α-глутамил-триптофан.

Интерферон β-1в. Курс лечения индивидуальный. Лечение длительное. После получения данных о понижении у больного продукции интерферонов, участвующих в защитных реакциях против вирусов, возникла попытка применить препараты интерферона. В процессе изучения этой проблемы выяснилось, что введение интерферона γ обычно ведет к обострению склероза. Интерферон α и интерфероны β являются антагонистами интерферона у, они оказывают противовирусное воздействие, снижают продукцию провоспалительных цитокинов и активность антигенов. На основании клинических наблюдений и данных МРТ в динамике доказано снижение числа обострений рассеянного склероза на 30% при длительном лечении интерферонами β, однако такая эффективность интерферонов β установлена только на раннем этапе при ремиттирующей форме с умеренными проявлениями поражения ЦНС. Лечение интерферонами β длительное, при этом оптимальная продолжительность курса лечения пока не определена. Широкое применение интерферонов β ограничено их высокой стоимостью.

Следует подчеркнуть, что лечение интерферонами β направлено на профилактику очередных обострений рассеянного склероза, не влияет на ход событий при уже развившемся обострении, а также не способствует восстановлению функций, нарушенных при предшествующих обострениях патологического процесса. Если на фоне лечения интерферонами β все-таки возникают обострения рассеянного склероза, то назначают глюкокортикоиды или препараты кортикотропина. Курс лечения интерферонами β следует прекратить при быстром непрерывном нарастании неврологических нарушений.

Сначала испытания интерферона α как будто бы дали обнадеживающие результаты, но побочные явления при его применении оказались более значительными, чем у интерферонов Р. К тому же результаты МРТ в динамике не подтвердили эффективности интерферона а, а также циклоспорина при рассеянном склерозе.

Глатирамер ацетат. Проведены первые клинические испытания лечения ремиттирующей формы склероза с помощью глатирамера ацетата — смеси синтетических полипептидов, образованных аминокислотами, входящими в состав ОБМ (L-аланиновой, L-глутаминовой, L-лизиновой и L-тирозиновой). По предварительным данным, курс глатирамера ацетата уменьшает частоту обострений рассеянного склероза, но эта точка зрения пока не нашла убедительного подтверждения при МРТ. Изучают возможность применения других аминокислот, пептидов, а также антиоксидантов.

Симптоматическая терапия

Симптоматическое лечение связано с медико-социальной реабилитацией. При этом для снижения мышечного тонуса применяют миорелаксанты (такие как тизанидин, баклофен, толперизон), бензодиазепины (например, диазепам, бромдигидрохлорфенилбензо-иазепин — феназепам), иглорефлексотерапию, точечный массаж. При развитии мышечных контрактур иногда применяют ботулинический нейротоксин, блокирующий передачу нервных импульсов через нервно-мышечный синапс.

При императивных позывах к мочеиспусканию, возникающих вследствие гиперрефлексии детрузора мочевого пузыря, применяют препараты из группы М-холинолитиков (в частности, толтеродин, оксибутинин, пропантелина бромид). В случаях слабости сфинктеров показаны α-адреноблокаторы. Для полного освобождения мочевого пузыря в некоторых случаях целесообразна его периодическая катетеризация. Весьма важное место при этом занимает лечение, направленное на профилактику инфицирования мочевых путей.

В случае проникновения инфекции в мочевые пути показаны уросептики (нитроксолин) или производные нитро-фурана (фуразолидон, нитрофурантоин, фуразидин). Для коррекции проявлений вегетативной дистонии назначают вегетотропные, седативные средства, при головокружении — бетагистин, антихолинергические ЛС и средства, содержащие алкалоиды спорыньи.

При нарушении координации движений, интенционном дрожании назначают курсы лечения β-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, пиридоксином, глицином. При выраженных гиперкинезах показаны тиаприд, пимозид, аминофенилмасляная кислота.

К симптоматической терапии можно отнести курсы лечения метаболически активными препаратами, способствующими регуляции и восстановлению пораженной нервной ткани. Курсы лечения метаболическими средствами [фосфолипидами эссенциальными, глицином, пирацетамом, пиритинолом, витаминами В, аскорбиновой кислотой и витамином Е, метионином, глутаминовой кислотой] показаны 3 раза в год. Рекомендована также лечебная физкультура (ЛФК), при низком мышечном тонусе — массаж. Тяжелобольным со значительными мышечными гипотрофиями целесообразны курсы лечения анаболиками, например нандролоном.

Побочные эффекты лечения

Метилпреднизолон вызывает такие побочные явления, как лимфопения, моноцитопения и повышение глюкозы.

При лечении кортикотропином и его аналогами возможны отеки периферических тканей, изменения АД, гипертрихоз и другие признаки синдрома Иценко-Кушинга.

Прием цитостатических ЛС вызывает немало побочных эффектов, в частности лейкопению, анемию.

Из побочных эффектов циклоспорина наиболее грозен нефротоксический, возникающий редко и обычно при длительном применении больших доз препарата.

Побочными проявлениями лечения интерферонами β могут быть местные реакции на подкожное введение препарата, а также лихорадка и депрессия, особенно значительная при лечении интерфероном β-1b. Отмечено, что выраженность общих побочных явлений уменьшается при сочетанном приеме интерферонов β с парацетамолом или пентоксифиллином.