Токсический лекарственный гепатитМногие лекарственные препараты могут вызвать токсический лекарственный гепатит посредством дозозависимого либо идиосинкратического ме­ханизма.

В большинстве случаев токсическое влия­ние лекарственных препаратов приводит к острому гепатиту, хотя он может прогрессировать до хрони­ческого гепатита с фиброзом и циррозом, особенно если препарат вводится в течение длительного вре­мени, как, например, противосудорожные препараты, такие как фенобарбитал. Три важных потенциально гепатотоксических препарата кратко представлены ниже. Однако не следует предполагать токсическое влияние препаратов у каждого пациента с по­вышенной активностью ферментов печени.

Исследования у человека доказали наличие ги­пердиагностики реакции на лекарственные препара­ты, что приводит к необоснованному прекращению приема терапевтически важных препаратов. В сомни­тельных случаях важно провести биопсию печени, чтобы подтвердить токсическое поражение.

Токсический лекарственный гепатит, вызванный сульфаниламидами

Потенцированные сульфонамиды могут вызвать ряд побочных реакций с помощью как дозозависимых, так и идиосинкратических механизмов. Хотя эти явления возникают редко, они являются причиной большинства реакций на противомикробные препа­раты.

Побочные реакции, связанные с назначением сульфонамидов, по-видимому, более распространены у взрослых, чем у детей.

Одним из проявлений гиперчувствительности к сульфонамидам является развитие острой гепатопатии. При этом поражении прогноз хуже, чем при побочных реакциях, причиной которых явилось назначение суль­фонамидов, но без возникновения гепатопатии. Побоч­ная реакция может возникнуть даже после короткого пятидневного курса лечения и является проявлением идиосинкразии, не связанной с дозой. Пациенты обычно поступают с острым некрозом печени, который так­же может быть связан с выраженным холестазом или выраженным лимфоплазмоцитарным воспалением. Клинические признаки токсического лекарственного гепатита и лечение сходны с таковыми при других случаях острого поражения печени, а введение пре­парата необходимо прекратить немедленно. Кроме того, полагают, что достаточно эффективно введение N-ацетилцистеина (предшественника глутатиона). В одной из работ автор в таких случаях также пред­лагает внутривенное введение аскорбиновой кислоты (30 мг/кг/через 6 ч в/в), поскольку она может снизить уровень нитрозо-метаболитов сульфонамидов.

Токсический лекарственный гепатит, вызванный фенобарбиталом

У некоторых пациентов длительное введение фенобарбита­ла приводит к возникновению острого некроза печени, а также хроническому гепатиту и циррозу. Токсичность отмечается редко, но очень распространено индуциро­вание ферментов печени, поэтому одной из задач при лечении пациентов, получавших фенобарбитал, является необходимость отличить нормальное индуцирование ферментов от развившейся гепатотоксичности.

У здоровых больных фенобарбитал индуцирует ферменты системы цитохрома Р450 и вызывает уве­личение гепатоцитов из-за отека эндоплазматического ретикулума. Это само по себе не является патологией. Вероятность развития гепатотоксичности может уве­личиться при одновременном лечении другими препа­ратами, для которых необходим метаболизм в печени, поэтому, по возможности, следует избегать введения та­ких препаратов. Кроме того, питание, по-видимому, так­же влияет на фармакокинетику фенобарбитала — диета с низким содержанием белка уменьшает период полу­выведения и повышает уровень ЩФ. Поэтому во время терапии важно регулярно проводить мониторинг кон­центрации в крови и соответственно регулировать дозу, а не действовать только эмпирически. У большинства пациентов с токсическим лекарственным гепатитом, вызванным фенобарби­талом, концентрация препарата в сыворотке крови на­ходилась на терапевтическом уровне или выше макси­мально допустимого, и больные получали лечение не менее чем 5 месяцев. Если при высокой концентрации фенобарбитала в крови не удается в достаточной мере контролировать судороги, рекомендуется лучше доба­вить в схему лечения второй препарат, который не тре­бует метаболизма в печени, такой как бромид калия или габапентин (у последнего нет лицензии на применение у больных), чем увеличивать дозу фенобарбитала.

Идеальным лечением интоксикации фенобарби­талом будет прекращение введения препарата, но во многих случаях это невозможно без рецидива судорог, в этих случаях показано снижение дозы и комбинация с другими препаратами, такими как описано выше.

Было показано, что в большинстве случаев для сниже­ния токсичности достаточно уменьшения дозы фено­барбитала в промежутке между 25 и 100% от вводимой дозы. Кроме того, имеются особые показания для при­менения S-аденозилметионина при токсичности фе­нобарбитала, который, по-видимому, обладает гепатопротекторными свойствами, поскольку является пред­шественником антиоксидантных и детоксицирующих систем печени.

Имеются сообщения о пациентах с интоксикацией фе­нобарбиталом, поступивших с очевидной клинической картиной поверхностного некролитического дерматита (гепато-кожный синдром) при отсутствии других при­знаков печеночной недостаточности. У таких людей как макроскопическая, так и ультразвуковая картина пече­ни отличается от печени с гепатитом, индуциро­ванным фенобарбиталом. Отмечаются узелковые зоны нормальной ткани печени, окруженные участками раз­рушенной паренхимы, которая при ультразвуковом ис­следовании выглядит, как «швейцарский сыр», что так­же типично и при других причинах печеночно-кожного синдрома. Механизм индуцированного фенобарбита­лом поверхностного гепато-кожного некролитическо­го дерматита неизвестен, но он может возникать из-за индукции чрезмерного метаболизма аминокислот в печени, и вследствие этого развивается их дефицит на периферии (в кожном покрове).

Токсический гепатит, вызванный диазепамом

Диазепам обладает способностью вызывать острую, фульминантную печеночную недостаточ­ность, с высоким уровнем смертности. Такие случаи встречаются редко, но из-за их значимости рекомен­дуется, по возможности, избегать применения диазе­пама у стариков, особенно в течение длительного вре­мени. Во всех зафиксированных случаях диазепам принимался перорально в течение, как минимум, 5 дней, общая суточная доза была в пределах 1,0­2,5 мг. В отличие от фенобарбитала, диазепам не вы­зывает индукции ферментов печени у здоровых больных. Поэтому основным симптомом токсического лекарственного гепатита от диазепама является внезапное значительное повышение активности печеночных ферментов, особенно АЛТ. Другие клинические и клинико-лабораторные при­знаки типичны для острой печеночной недостаточ­ности. Лечение токсического лекарственного гепатита включает немедленное прекращение введения и интенсивную поддержку. Однако прогноз скорее не­благоприятный.

 

от admin

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *