В патогенезе легочной гипертензии главную роль играет поражение сосудов малого калибра, т.е. сосудов, регулирующих сосудистое легочное сопротивление.
Основной процесс, приводящий к развитию ЛГ, — ремоделирование сосудистой стенки: пролиферация гладкомышечных клеток, гиперплазия интимы, нарушение механизмов апоптоза, воспалительные и фибротические изменения, пристеночный тромбоз.
Основные гистопатологические черты легочной артериопатии — гипертрофия медии, утолщение интимы и адвентиции. Гипертрофия медии — это увеличение площади поперечного сечения ЛА, что обусловлено гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток (ГМК), а также увеличением соединительнотканного матрикса и эластических волокон в медии ЛА. Утолщение интимы может быть концентрическим, пластинчатым и эксцентрическим. Морфологический анализ часто выявляет плексиформное поражение, которое представляет собой локальную пролиферацию эндотелиальных каналов, заполненных миофибробластами, ГМК и соединительнотканным матриксом. Эти повреждения локализуются в месте ветвления артерий, дистальнее места выраженного облитерирующего утолщения интимы основной артерии. Ряд авторов считают эти изменения характерными для первичной ЛАГ. При ЛАГ, помимо изменений в стенке ЛА, изменения развиваются в легочных венах различного размера. Процесс характеризуется диффузной окклюзией вен. При окклюзии вен обнаруживается большое количество гемосидерина в цитоплазме альвеолярных макрофагов, капилляры переполняются кровью, выбухают, становятся извитыми. Легочный интерстиций отечен. Активно развивается интерстициальный фиброз. Избыточная вазоконстрикция становится причиной развития ЛГ не более чем в 20% случаев. Изменение общего легочного сосудистого сопротивления, вызванное ремоделированием сосудов, приводит к изменению функции ПЖ. Повышенная нагрузка на ПЖ вызывает, в свою очередь, его ремоделирование — гипертрофию и дилатацию, что клинически проявляется картиной застоя по большому кругу кровообращения.
С современной точки зрения ключевой момент в развитии ЛГ — это формирование дисфункции эндотелия легочных сосудов. К дисфункции приводит комплекс причин: наследственные причины, внешние факторы окружающей среды, под воздействием которых изменяется естественный баланс метаболизма оксида азота, с одной стороны, и метаболизма тромбоксана и эндотелина, с другой стороны. Нарушение баланса реализуется вазоконстрикцией, которая, в свою очередь, запускает процессы гипертрофии гладкомышечных клеток, апоптоз, пролиферацию фибробластов, воспаление и ангиогенез. В рамках этого процесса происходит активация рецепторов к эндотелину.
Известно, что активация рецепторов запускает немедленные и отсроченные реакции в патогенезе легочной гипертензии:
— немедленные реакции поддерживают и распространяют на новые участки вазоконстрикцию и воспаление сосудистой стенки;
— отсроченные реакции вызывают пролиферацию фибробластов, увеличенный синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса, локальный увеличенный синтез ренина и альдостерона — образование АТП.
Патогенез легочной гипертензии во многом ускоряет усиленный синтез поврежденным эндотелием тромбоксана (в поврежденном эндотелии резко снижается синтез простациклинсинтетазы, что приводит к снижению содержания простациклина и росту уровня его антагониста — тромбоксина). Чем выраженнее пристеночное тромбообразование, тем больше возрастает легочное сосудистое сопротивление, тем больше повреждается эндотелий и, следовательно, больше выделяется эндотелина и меньше синтезируется оксида азота. Легко видеть, что при ЛАГ формируется патологический круг, функционирование которого приводит к дальнейшему прогрессированию болезни.
В последние годы широко обсуждается роль серотонина в патогенезе легочной гипертензии. Известно, что гипоксия вызывает повышенную экспрессию транспортеров серотонина, что приводит к его высокой внутриклеточной концентрации и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток. 65% пациентов с первичной ЛАГ имеют изменения, связанные с повышенной транскрипцией гена пролиферации гладкомышечных клеток. Интересно, что все препараты, подавляющие аппетит, служат в качестве субстрата для серотонин-транспортера, что приводит к активации процесса гипертрофии гладкомышечных клеток.
У пациентов с ЛГ, развившейся в результате патологии ЛЖ, в патологический процесс в начале болезни включается еще один механизм — ремоделирование легочных сосудов, обусловленное их растяжением из-за перегрузки объемом. Растяжение сосудов отмечается у пациентов с другим патогенезе легочной гипертензии, но на поздних этапах болезни, когда уровень давления в ЛА значимо возрастает. Механическое растяжение сосудов дополнительно повреждает эндотелий сосудов и резко ухудшает прогноз.
Независимо от этиологического фактора, запустившего патологический процесс, патогенезе легочной гипертензии универсален.