Медицина достигла успехов в изучении причин, диагностике и лечении многих заболеваний. Появились лекарственные средства нового типа, которые произвели революцию в лечении и изменили судьбу больных. Научные исследования в области клинической медицины приобрели большую достоверность и точность благодаря применению современных методов клинического исследования.
Изучение новых лекарственных препаратов проводят в специальных клинических исследованиях, которые тщательно планируются и контролируются. В задачу исследования входит убедительное доказательство эффективности, безопасности нового препарата, с получением воспроизводимых результатов исследования.
Поэтому приобретают особое значение Good clinical practice (GCP, качественная клиническая практика) наряду с Good laboratory practice (GLP, качественная лабораторная практика) и Good manufacturing practice (GMP, качественная производственная практика), которые стандартизируют и обеспечивают качество выполнения экспериментальных исследований и производства новых препаратов.
Принципы GCP во многих странах были распространены на повседневную практику выполнения разнообразных диагностических и терапевтических вмешательств. Важнейшим в клинических исследованиях является получение убедительных доказательств эффективности, безопасности нового препарата, его преимуществ перед ранее известными средствами и соблюдение этических норм, т.е. прав личности.
Фазы клинических исследований
Клинические исследования для доказательства эффективности, безопасности нового препарата организуются его производителем (спонсором исследования), который контактирует с исследователями, работающими в клинических учреждениях. Изучение фармакологических препаратов проводится в 4 этапа (фазы).
- Фаза 1 — первый этап изучения лекарств на людях, в большинстве случаев на здоровых добровольцах (естественно, после экспериментального изучения препарата на разных животных). Цель фазы 1 — установление переносимых доз, определение безопасности лекарства. При этом одновременно изучают фармакокинетику, т.е. изменение концентрации препарата в крови в процессе его метаболизма и выведения из организма. Исследование проводится в отделениях клинической фармакологии специалистами, хорошо знающими различия метаболизма определенного типа препаратов.
- Фаза 2 — проверка эффективности и переносимости препарата. Это первое терапевтическое исследование, которое позволяет установить режим дозирования. Исследование должно быть контролируемым, с применением различных лабораторных, инструментальных методов. В него обычно включают от 50 до 300 больных с заболеванием, для лечения которого препарат может применяться.
- Фаза 3 — более широкое клиническое исследование для изучения переносимости, выявления реакций на препарат. Число больных исчисляется тысячами. По итогам этой фазы проводится регистрация препарата соответствующими государственными организациями, после чего разрешается его широкое распространение на рынке.
- Фаза 4 — это пострегистрационные (маркетинговые) исследования, которые проводятся для изучения возможного токсического действия при длительном приеме. Могут включаться новые группы больных: возрастные, по новым показаниям. Очевидно, на каждой фазе имеются свои особенности испытания новых препаратов.
Первоначально определяется общий замысел исследования, создается его проект, определяется дизайн. В большой степени дизайн исследования зависит от фазы. Выявляются критерии объективизации испытания, решается вопрос о степени закрытости испытания, т.е. будет ли оно слепым или двойным слепым.
Во избежание влияния психологических факторов, связанных с больным или врачом, проводящим исследование, оно может быть простым слепым, когда больной не знает, получает он плацебо или действующий препарат, и двойным слепым, когда лечащий врач также не знает этого. Всю информацию о получаемых средствах имеет только третье лицо.
Контроль клинических исследований
Очень важны вопросы контроля исследования. Помимо плацебо, могут быть использованы активные препараты, эффективность, безопасность которых считаются установленными. В качестве контроля могут быть выбраны также больные, которые наблюдались ранее в том же стационаре. В процессе рандомизации решается, какой больной попадет в основную группу, а какой в контрольную. Подбирают тесты, по которым того или иного больного включают в исследование, т.е. обсуждаются особенности скрининга пациентов, а также особенности периодов исследования, прежде всего исходного, затем периода самого лечения и, наконец, последующего периода времени. Важен вопрос о конечной точке исследования.
Плацебо в клинических исследованиях
При изучении новых лекарств большое значение имеет плацебо. Этот термин означает:
- 1) таблетки, содержащие индифферентное вещество, используемое под видом нового препарата;
- 2) эффект, наблюдаемый при использовании этого вещества, который сравнивается с эффектом активного препарата;
- 3) контрольную группу больных, получающих это индифферентное вещество.
Эффект плацебо связан с психологическим воздействием на больного, ожидающего лечебного эффекта от нового лекарства. Эффект может быть связан также с лечащим врачом, предубежденным в ожидаемом благоприятном эффекте препарата и несколько искаженно в связи с этим воспринимающим результаты лечения. Чтобы избежать этого эффекта, проводят двойные слепые исследования.
Использование плацебо всегда ставит этические проблемы, которые решаются этическим комитетом и с применением так называемого информированного согласия, которое подписывает сам пациент. Эффективность новых лекарственных средств обычно сравнивают с плацебо.
Организация клинического исследования лекарственных препаратов
Набор больных в клиническое исследование четко организован. Чаше всего больных выбирают из числа госпитализированных в отделения, где работает исследователь, или амбулаторно наблюдаемых им пациентов. Однако иногда приходится шире использовать и другие источники, привлекая для этого врачей из других стационаров. Так, например, для оценки эффекта какого-либо гипотензивного препарата на гипертрофию миокарда левого желудочка важно иметь убедительное подтверждение этого факта с помощью эхокардиографии у больных с достаточно хорошей возможностью исследования, что встречается не так часто в пределах одного стационара.
Выбор дозы препарата, схема его назначения — важные вопросы, касающиеся исследования. Они решаются в зависимости от фазы исследования, его целей, с учетом всего предшествующего опыта. При этом в процессе испытания доза препарата может оставаться стабильной или меняться. Постепенное ступенчатое повышение дозы позволяет при многих заболеваниях выбрать ее оптимальный уровень для более продолжительной поддерживающей терапии.
Важно иметь в виду, что больные нередко недостаточно точно выполняют назначения врача. Существуют возможности оценить, выполняет ли больной назначения врача, и при необходимости добиться этого.
В процессе клинических исследований, особенно на первой и второй фазах, значение имеет изучение фармакокинетики препарата, т.е. изменение его концентрации после введения в организм, в связи с метаболизмом и выведением. Для некоторых препаратов целесообразно определять концентрацию в крови у большинства больных и по окончании клинических испытаний, так как индивидуальные колебания метаболизма и выведения могут варьировать в широких пределах. На фармакокинетику многих препаратов оказывают влияние большое количество факторов, которые не всегда легко учесть. К ним относятся диета, прием других препаратов, физическая активность.
Важной стороной испытания является выбор пути введения препарата. В настоящее время существует большое разнообразие форм и путей введения различных препаратов в организм. Для выбора оптимального пути иногда приходится проводить специальные исследования, прежде всего фармакокинетические.
Протокол — важнейший элемент, определяющий проведение клинического исследования. Он составляется квалифицированным специалистом на основе соображений о дизайне исследования. Протокол содержит четко сформулированные критерии включения и исключения больных. При этом могут быть учтены многочисленные параметры, такие как пол, возраст, масса тела, курение, употребление алкоголя, лекарственных средств, характер и тяжесть проявлений основного заболевания, предшествующая и сопутствующая терапия, сопутствующие заболевания. Важен выбор критериев эффективности изучаемого препарата, его безопасности. Формулируются условия назначения, выбираются доза и схема применения препарата. Отдельно оговариваются условия регистрации нежелательных явлений. Информация о больном и проведении исследования заносится в специальные карты.
Этические аспекты клинического исследования нового препарата привлекают в настоящее время особое внимание. При этом исходят из того, что любой гражданин должен иметь достаточную информацию о предполагаемых лечебных мероприятиях, их альтернативе и возможности выбора.
Права субъектов клинического исследования защищают этические комитеты. Этический комитет получает информацию о каждом нежелательном явлении и может решить вопрос о прекращении исследования. Комитет оценивает этичность протокола исследования и соответствие возможностей клиники требованиям протокола.
Организация клинического исследования требует контроля над выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом. Обычно организатор исследования назначает монитора-наблюдателя для посещений с целью консультаций и контроля над сбором данных и соблюдением этических норм. Важным элементом исследования является статистика. Проведение статистических исследований планируется специалистами, проводится по окончании исследования с оценкой достоверности результатов.
Важным этапом в проведении клинического исследования является интерпретация его результатов. Рациональный протокол исследования, статистическая обработка получаемых данных имеют решающее значение. При этом результаты клинического исследования могут быть положительными, отрицательными, также сомнительными. В большой степени это зависит от основных критериев оценки результатов. Например, результаты одного многоцентрового исследования быстродействующего нифедипина, применявшегося при атеросклерозе коронарных сосудов с ишемической болезнью сердца, оказались прямо противоположными в зависимости от критериев оценки.
Первоначально оценки были положительными из-за того, что степень сужения коронарных артерий у больных основной группы через год оказалась меньше по сравнению с больными, получавшими плацебо. Однако к концу этого срока летальность в группе больных, получавших активный препарат, оказалась выше, чем в контрольной группе, что было связано с эпизодами обострения ишемической болезни сердца и увеличением тахикардии при приеме нифедипина. Сочетание этих негативных факторов могло привести к развитию неблагоприятного аритмогенного эффекта, имевшего плохой прогноз.
Важным аспектом клинических исследований являются выявление, учет и оценка значимости нежелательного действия лекарственных средств, т.е. безопасность. Обычно это изучение организуется производителем и проводится не только до регистрации.