Каннабиноиды

В конопле посевной (Cannabis sativa) содержится более 60 химических веществ, которые называют каннабиноидами. К главным из них отно­сятся каннабинол, каннабидиол и тетрагидроканнабинол. Основной психоактивный каннабиноид — Д9-тетрагидроканнабинол.

Смесь вы­сушенных листьев и цветков конопли обычно называют марихуаной. Из прессованной пыльцы готовят гашиш, а также выжимают гашиш­ное масло. Содержание дельта9-тетрагидроканнабинола колеблется от 1% в низко концентрированной марихуане до 50% в гашишном масле. Су­ществуют фармакологические препараты каннабиноидов — дронабинол (Д9-тетрагидроканнабинол) и набилон (синтетический каннаби­ноид).

Историческая справка. Эпидемиология

Препараты конопли употребляют более 4000 лет. Первое сообщение о применении марихуаны для медицинских целей было найдено в Китае и относится к IV веку до н. э. Сейчас марихуана — самый распространен­ный наркотик в США. Недавнее исследование Управления по борьбе с наркоманией и психическими расстройствами (США) показало, что 95 млн человек от 12 лет и старше (40% этой группы) хотя бы один раз в жизни употребляли марихуану. Приблизительно 14,6 млн последний раз использовали марихуану меньше чем за месяц до исследования, из них 4,8 млн за этот месяц употребляли ее в течение 20 и более дней.

Фармакодинамика каннабиноидов и патофизиология

В начале 1990-х гг. были выделены каннабиноидные рецепторы. Недавно были выявлены эндогенные лиганды каннабиноидных рецепторов (анандамид и палмитоилэтаноламид) и получены стимуляторы и блокаторы этих рецепторов.

СВ1-рецепторы имеются во многих отделах головного мозга. Их кон­центрация наиболее высока в базальных ядрах, черной субстанции, мозжечке, гиппокампе, коре головного мозга (в лобных до­лях). СВ2-рецепторы расположены в периферических органах и на клет­ках иммунной системы (селезенка, макрофаги), в нервных окончаниях и семявыносящих протоках. Активация обоих типов рецепторов при­водит к ингибированию аденилатциклазы и увеличению проницаемо­сти калиевых каналов. СВ2-рецепторы расположены на пресинаптических окончаниях, и их активация сопровождается снижением высво­бождения ацетилхолина, глутамата, ГАМК, норадреналина, дофамина и серотонина.

Нейрофармакологические механизмы действия каннабиноидов, обу­словливающие их психоактивные эффекты, изучены не полностью. Считается, что влияния каннабиноидов на мышление, память, двига­тельную активность, болевую чувствительность, тошноту и рвоту опо­средованы активацией СВ1-рецепторов.

Фармакокинетика каннабиноидов

Всасывание

При ингаляции и курении веществ, содержащих Д9-тетрагидроканнабинол, их психоактивное действие начинается в течение нескольких минут. При курении марихуаны всасывается от 10 до 35% Д9-тетрагидроканнабинола, а его максимальная сывороточная концентрация дос­тигается через 3—10 мин (в среднем через 8 мин) от начала курения. Максимальная сывороточная концентрация каннабиноидов зависит от дозы. При вы­куривании одной сигареты с марихуаной, содержащей 1,75% Д9-тетрагидроканнабинола, она составляет примерно 85 нг/мл. Прием препа­ратов конопли внутрь приводит к непредсказуемому развитию психо­активного действия в течение 1—3 ч, максимальная сывороточная кон­центрация при этом достигается через 2—4 ч, но иногда лишь через 6 ч. Так как тетрагидроканнабинол разлагается в желудочном соке и метаболизируется при первом прохождении через печень, в системный кровоток попадает только 5—20% вещества.

Биодоступность дронабинола при приеме внутрь составляет при­мерно 10%, а его максимальная сывороточная концентрация достига­ется через 2—3 ч после употребления. Биодоступность набилона при приеме внутрь превышает 90%, максимальная сывороточная концен­трация достигается через 2 ч после употребления. Терапевтическая сы­вороточная концентрация Д9-тетрагидроканнабинола, необходимая для устранения тошноты и рвоты, превышает 10 нг/мл.

Распределение

В сыворотке Д9-тетрагидроканнабинол на 98% пребывает в связанном состоянии (в основном с липопротеидами). Объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 2,5—3,5 л/кг. Каннаби­ноиды жирорастворимы и накапливаются в жировой ткани, поэтому их распределение носит двухфазный характер.

Метаболизм

Дельта9-тетрагидроканнабинол почти полностью метаболизируется в печени за счет гидроксилирования и окисления цитохромом Р450. В результате образуется активный ме­таболит (11-гидрокси-Д9-тетрагидроканнабинол, или 11-ОН-Д9-тетрагидроканнабинол), который затем окисляется до неактивного 11-нор-9-карбокси-Д9-тетрагидроканнабинола и ряда других метаболитов.

Элиминация

Данные о Т1/2 Д9-тетрагидроканнабинола и его основных метаболитов значительно варьируют. После в/в введения Д9-тетрагилроканпабинола его Т1/2 колеблется от 1,6 до 57 ч. Считается, что при вдыхании Д9-тетрагидроканнабинола его Т1/2 такой же. Через 72 ч после приема внутрь около 15% Д9-тетрагидроканнабинола выводится с мочой и приблизительно 50% — с калом. После в/в введения около 15% вещества выводится с мочой и только 25—35% — с калом. Видимо, при вдыхании соотношение такое же. В течение 5 сут выво­дится 80—90% Д9-тетрагидроканнабинола.

После прекращения длительного приема Д9-тетрагидроканнабинола его метаболиты могут обнаруживаться в моче в течение нескольких не­дель. Такие факторы, как возраст, вес и неоднократное применение Д9-тетрагидроканнабинола в течение суток, лишь частично объясняют столь длительное выведение.

Препараты каннабиноидов

Каннабиноиды предлагалось использовать для лечения многих состоя­ний, но в настоящее время они разрешены только при рвоте (на фоне химиотерапии, в послеоперационном периоде, устойчивой к обычным противорвотным препаратам) и для повышения аппетита у больных с ВИЧ-кахексией.

Признаки употребления каннабиноидов

Действие каннабиноидов, время наступления и длитель­ность эффекта зависят от дозы, пути введения, опыта употребления марихуаны, чувствительности к психоактивным средствам и окружаю­щей обстановки.

Психические эффекты каннабиноидов

Самый распространенный эффект — это ощущение расслабления. Час­то развиваются такие эффекты, как изменения восприятия (повыше­ние чувствительности, ощущение замедления времени), чувство бла­гополучия (возможны расторможенность или смешливость) и повы­шение аппетита.

Физиологические эффекты каннабиноидов

Каннабиноиды влияют на мозговой кровоток, сердце, легкие и глаза. Дельта9-тетрагидроканнабинол увеличивает мозговой кровоток, осо­бенно в лобных долях, островке, поясной извилине и подкорковых зо­нах. Этот эффект наступает через 30—60 мин после употребления и длится по меньшей мере 120 мин. Типичные реакции со стороны сер­дечно-сосудистой системы — тахикардия и снижение ОПСС, послед­нее может привести к ортостатической гипотонии, дурноте и обморо­ку. Вдыхание каннабиноидов или прием внутрь приводит к кратковременному дозоза­висимому снижению аэродинамического сопротивления дыхательных путей как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой. При вдыхании этот эффект достигает максимума через 15 мин и длится 60 мин, при приеме внутрь развивается через полчаса, макси­мум через 3 ч, длится 4—6 ч. Препараты конопли вызывают инъек­цию конъюнктивы и снижают внутриглазное давление. Центральное действие каннабиноидов проявляется нарушением координации и точности движений и мышечной слабостью. Возможны также сонливость, вялость, неспо­собность к сосредоточению, снижение реакций и замедленная речь. У лиц, употребляющих коноплю, могут возникать недоверчивость, дисфория, страх, панические и психотические приступы.

У детей младшего возраста даже однократное употребление внутрь препаратов конопли опасно для жизни. Через 30—75 мин после попа­дания внутрь 250—1000 мг гашиша у детей развивалась оглушенность, у каждого третьего ребенка — тахикардия свыше 150. К более ред­ким проявлениям отравления каннабиноидами относятся апноэ, цианоз, брадикардия, артериаль­ная гипотония и опистотонус.

Последствия длительного употребления каннабиноидов

При длительном употреблении препаратов конопли возникает множе­ство побочных эффектов, Каннабиноиды влияют на иммунитет, но случаи заболеваний, обусловленных снижением иммунитета, при прие­ме препаратов конопли не описаны. При курении марихуаны в нижние дыхательные пути попадает больше твердых частиц, чем при курении табака. При постоянном курении марихуаны повышается риск рака легких, хотя это может быть обусловлено и одновременным курением табака. Показано снижение фертильности, обусловленное олигоспермией, нарушениями менструального цикла, торможением овуляции. Препараты конопли относятся к категории С по безопасности при бере­менности и приводят к снижению веса и роста ребенка при рождении, но не вызывают пороков развития. В эпидемиологических исследовани­ях, в которых лиц, употребляющих препараты конопли, выявляли на ос­новании добровольных опросов, не было обнаружено связи между тера­тогенезом и использованием конопли во время беременности.

Постоянное употребление каннабиноидов приводит к рас­стройству когнитивных функций, снижению успеваемости. С приемом каннабиноидов связывают также амотивационный синдром — недостаточно четко определенное сочетание апатии, снижения инте­реса к учебе или работе и утраты жизненной энергии. Возможно, амо­тивационный синдром тем или иным образом связан с депрессией.

Известно, что при постоянном ежедневном приеме каннабиноидов формируется зависимость, однако доза, частота и длительность злоупотребления, при которых она развивается, не установлены. Ос­новной довод в пользу существования каннабиноидной зависимо­сти — наличие абстинентного синдрома. Обычно он проявляется таки­ми симптомами, как раздражительность, беспокойство, нервозность, нарушение сна и аппетита. Кроме того, иногда наблюдаются тремор, обильное потоотделение, гипертермия и тошнота.

Диагностика употребления каннабиноидов

Каннабиноиды можно выявить в сыворотке или в моче. Наиболее рас­пространенные методы — гомогенный иммуноферментный анализ и радиоиммунологический анализ, а эталонным считается метод газовой хроматографии с масс-спектрометрией, который является самым спе­цифичным.

Гомогенный иммуноферментный анализ — это качественный ме­тод исследования мочи на каннабиноиды, который часто применяют в качестве скри­нингового. Он позволяет выявлять основные метаболиты Д9-тетрагидроканнабинола. В такого рода тестах суммируются концентрации всех присутствующих метаболитов, и эти тесты на каннабиноиды не позволяют оценить степень интоксикации или дозу принятого вещества. Согласно реко­мендациям Национального института наркологии США, тест на каннабиноиды счита­ется положительным, если концентрация основных метаболитов пре­вышает 50 нг/мл при скрининговом исследовании и 15 нг/мл при подтверждающем исследовании. После выкуривания одной сигареты с марихуаной метаболиты Д9-теграгидроканнабинола могут выявлять­ся в моче в течение 72—96 ч, а при длительном злоупотреблении — в течение нескольких недель после последнего употребления.

Лечение отравления каннабиноидами

Меры по удалению из ЖКТ препаратов конопли, набилона или дронабинола при их попадании внутрь не показаны, так как тяжелая инток­сикация развивается редко и поддается симптоматической терапии. Кроме того, у больных с нарушениями психического состояния (сон­ливостью, возбуждением или тревожностью) риск от проведения этих мер превышает их возможную пользу.

При психических расстройствах (возбуждении, тревожности, психо­тических приступах) больного нужно успокоить и, при необходимо­сти, назначить бензодиазепины (лоразепам, 1—2 мг в/м, или диазепам, 5—10 мг в/в). Специфических антидотов каннабиноидов нет. Важно выявить признаки одновременного приема других веществ, например кокаина или этанола, и назначить соответствующее лечение.