Гиперинсулинизмом (эндогенным) называют эндокринное заболевание, в основе которого лежит хроническое снижение сахара в крови из-за выработки в организме избыточного количества инсулина.
Гиперинсулинизм обусловлено постепенно нарастающей гиперфункцией островковой ткани, что чаще всего имеет место при развитии опухоли поджелудочной железы — инсуломы. Клинические проявления этого заболевания приобретают наиболее яркое выражение во время приступов острой недостаточности гликогена в тканях и усиления гипогликемии при недостаточном введении в организм углеводов.
Гиперинсулинизм с известным основанием может быть назван гипогликемической болезнью в отличие от гипогликемических состояний (или гипогликемического синдрома), вызываемых различными причинами.
Несомненно, что гипогликемическая болезнь, вызванная инсуломой, встречается чаще, чем она в настоящее время диагностируется. Кроме гиперинсулинизма, при инсуломах известны случаи такого же функционального характера при гистологически не измененном инсулярном аппарате или при его общей гиперплазии, а также состояния гипогликемии, не зависящие от гиперинсулинизма.
Этиология и патогенез
Наибольшее практическое значение имеет основная форма гиперинсулинизма, вызванная инсуломой, чаще всего одиночной, реже — множественной.
Гормонально активные инсуломы берут свое начало из бета-клеток инсулярного аппарата разной степени зрелости и дифференцировки. Очень редко они развиваются вне поджелудочной железы из эктопированных инсулярных элементов. Развитие инсуломы обычно сопровождается нарастанием тяжести гиперинсулинизма, хотя с усилением ее функции создаются условия для компенсаторной гипотрофии и гипофункции всей остальной инсулярной ткани. Развитие заболевания неизбежно вызывает увеличение потребности организма в углеводах, так как по мере повышения использования глюкозы истощаются источники ее образования, в частности запасы гликогена в тканях, увеличивается и гипогликемия, что приводит к нарушению различных функций организма. Особенно страдает нервная система — филогенетически наиболее молодые участки. Большое значение недостатка углеводов в развитии гипоксии и нарушении функции мозга и других отделов нервной системы показано в гистохимических исследованиях нервной системы. Быстрое истощение не депонирующегося в мозгу гликогена приводит к глубоким нарушениям в использовании кислорода мозговой тканью, что может вызвать в ней необратимые изменения. Тяжелый инсулиновый шок и длительная гипогликемическая кома нередко кончаются смертью. Спонтанный выход из приступа гипогликемии происходит благодаря компенсаторным механизмам, в которых участвуют, в частности, органы, выделяющие адренокортикотропный гормон, кортикоиды и адреналин. Глюкогон, выделяемый альфа-клетками поджелудочной железы и аналогичными клетками слизистой желудка и кишечника, по-видимому, также участвует в процессах компенсации (путем усиления их функции) спонтанных гипогликемий. Итак, если в этиологии заболевания имеет значение гиперфункционирующая инсулома, то развитие гипогликемического приступа укладывается в схему: первая фаза — выработка избыточного количества инсулина опухолью, вторая — гипогликемия, обусловленная гиперинсулинемией, третья — возбуждение нервной системы при начинающемся обеднении мозговой ткани глюкозой и четвертая — подавление функции нервной системы, выражающееся депрессией, а при дальнейшем истощении запасов гликогена в мозговой ткани — комой.
Патологическая анатомия гиперинсулинизма
При общей гиперплазии инсулярной ткани поджелудочная железа по виду не отличается от нормальной. Макроскопически инсуломы обычно невелики размером, как правило, их диаметр достигает лишь 1—2 см, редко 5—6 см. Опухоли большего размера чаще всего либо гормонально неактивны, либо слабо активны, либо имеют злокачественный характер. Последние обычно бугристы, могут достигать 500—800 г. Доброкачественные инсуломы обычно несколько отличаются по консистенции (более плотны, но не всегда) и по цвету от поджелудочной железы, приобретая белесоватый, серо-розовый или коричневатый оттенок.
Большинство инсулом (75%) локализуется в левой части поджелудочной железы и по преимуществу в ее хвосте, что зависит от большего числа островков в этом отделе железы. Инсуломы далеко не всегда имеют четко выраженную капсулу и у многих опухолей она отсутствует частично и даже полностью. Своеобразие инсулом заключается не только в возможном отсутствии капсулы, но и в разнообразии клеточных форм, несмотря на их единое происхождение (из бета-клеток). Это делает недостаточными обычные морфологические критерии определения доброкачественности или злокачественности опухоли, а в начале развития последней — критерии определения границ между гиперплазией островка и развитием бластомы.
Из описанных до сих пор инсулом не менее 9% злокачественные и часть из них уже сопровождалась метастазами. Доброкачественные опухоли чаще всего альвеолярного и трабекулярного строения, реже тубулярного и папилломатозного. Они состоят из небольших квадратных или цилиндрических, а чаще всего из полигональных клеток (от нормальных до атипичных) с бледной или альвеолярной цитоплазмой, с ядрами разных размеров. Интерстициальная ткань имеет признаки гиалиноза и образования компактных или многокамерных структур, кровоизлияний и дегенеративных процессов в строме опухоли. В злокачественных опухолях атипизм клеток увеличивается, появляются гиперхроматоз, митозы, имеются признаки инфильтрирующего роста с прорастанием клеток опухоли за пределы капсулы, а также в просвет кровеносных и лимфатических сосудов.
Симптомы гиперинсулинизма
Следует различать симптомы латентного периода и симптомы периода выраженной гипогликемии. Основными в клинической картине гиперинсулинизма являются симптомы гиперинсулинизма, хорошо известные из практики лечения инсулином, наблюдающиеся при передозировке последнего. Все зависит от степени гипогликемии и реактивности организма. Легкие симптомы выражаются лишь усилением аппетита, чувством голода, ощущением некоторой слабости по утрам, а также после длительных перерывов в приеме пищи и физических напряжений. С усилением гипогликемии появляются головокружение, головная боль, часто бледность лица и усиливающаяся потливость, сердцебиение, чувство озноба, психическое возбуждение, вплоть до маниакального состояния с бредом, дрожание конечностей, переходящее в судороги эпилептиформного характера при спутанности, а затем и потере сознания. С усилением гипогликемии наступает глубокое угнетение деятельности нервной системы и тяжелая кома при едва заметном дыхании и при ослаблении сердечной деятельности. Состояние глубокой прострации при гипогликемии напоминает тяжелый коллапс или шок, но сопровождается почти полным параличом мышц и потерей сознания.
Характерным для гиперинсулинизма является снижение содержания сахара в крови до цифр, едва превышающих 50 мг%. Эти цифры колеблются обычно в пределах 50—70 мг% в зависимости от сроков приема пищи и периодов физических напряжений, понижаясь во время приступов болезни в той или иной степени. При 50—60 мг% сахара в крови приступы наблюдаются редко; обычно во время приступа сахар понижается до 40— 20 мг%, а иногда до 15—10 и даже до 3—2 мг%. При последних цифрах клиническая картина комы находит свое наиболее полное выражение. Но достаточно при этом внутривенно ввести необходимое количество глюкозы, как у больного мгновенно восстанавливается сознание, он как бы просыпается от глубокого сна.
Часто у больных гиперинсулинизмом наблюдается ожирение и внешне они производят впечатление цветущих, здоровых людей. Особенно это относится к тем, кто быстро подмечает профилактическое значение приема сахара и при первых же предвестниках приступа гипогликемии съедает определенное его количество. Иначе возникающие часто в начале приступа неосознанные действия больных в общественных местах часто приводят их в психиатрические учреждения. При отсутствии правильной и своевременной помощи больные либо умирают, либо становятся инвалидами. Наиболее серьезными последствиями гиперинсулинизма являются дегенеративные изменения в центральной нервной системе, обусловливающие ухудшение памяти, негативизм, дезориентацию, галлюцинации и другие стойкие психические расстройства, а также общую дистрофию. Поэтому только ранняя диагностика и правильное лечение могут обеспечить полное выздоровление.
Эндогенный гиперинсулинизм встречается почти одинаково часто у лиц мужского и женского пола, но чаще у молодых и лиц среднего возраста. Вначале болезнь настолько бедна симптомами, что легкие приступы гипогликемии по утрам и после физических нагрузок обычно проходят для больного незамеченными. Сопровождаясь чувством голода или слабости, эти приступы не вызывают у больного представления о болезни, тем более что после еды указанные симптомы быстро проходят. Больной к врачу не обращается до первого тяжелого гипогликемического приступа, появляющегося обычно после физического перенапряжения при задержке в приеме пищи. С нарастанием гиперинсулинизма приступы выраженной гипогликемии учащаются, они все труднее проходят самостоятельно и картина гипогликемической болезни выявляется все яснее. Более длительные и тяжелые приступы уже требуют посторонней помощи и оставляют то менее, то более глубокие следы в нервной системе. Только при условии активного предотвращения развития приступа и быстрейшего прекращения гипогликемии при развившемся приступе гиперинсулинизма можно рассчитывать на хороший исход и переход болезни в латентный период.
Дифференциальный диагноз гиперинсулинизма
Распознавание заболевания требует тщательного изучения анамнеза болезни, внимательного наблюдения над больным и проведения специальных исследований. Необходимо отметить, что при гипогликемической коме вследствие эндогенного гиперинсулинизма не отмечается запаха ацетона от больного, как это имеет место при диабетической коме. Особенно большое значение имеет проба с внутривенным введением глюкозы во время приступа, а также проба с голоданием при физической нагрузке у больных в латентный период болезни с одновременным контролем за кривой сахара в крови. Удлиняя перерыв в приеме пищи, обычно удается вызвать гипогликемический приступ, который должен купироваться внутривенным введением глюкозы. Некоторое диагностическое значение имеют также пробы с нагрузкой глюкозой и с адреналином. Нагрузка с глюкозой обычно дает при инсуломе незначительный подъем гликемической кривой, едва достигающей нормы, так же как и введение адреналина. Кривая быстро возвращается к исходному уровню или даже бывает ниже первоначальных цифр. Недостаточное знакомство с гиперинсулинизмом приводит к ошибочным диагнозам — эпилепсии, опухоли мозга, алкогольного опьянения, нарушения мозгового кровообращения, психоза и других заболеваний. Трудность дифференциальной диагностики гиперинсулинизма с гипогликемиями диэнцефального происхождения, с гипогликемиями при гепатитах, панкреатитах может обусловить не только задержку в назначении правильного лечения, но и применение необоснованных операций с самыми тяжелыми последствиями.
Лечение гиперинсулинизма
Введение глюкозы больному гиперинсулинизмом в период приступа или комы представляет собой лишь симптоматическое мероприятие, имеющее вместе с тем важнейшее значение для спасения жизни больного. Радикальное лечение гипогликемической болезни, обусловленной инсуломой, — только хирургическое. Показания к оперативному вмешательству возникают при подозрении на инсулому. При наличии описанных выше признаков гиперинсулинизма эксплоративная лапаротомия, имеющая целью обследование путем тщательного осмотра и пальпации поджелудочной железы, обязательна. Операция в период гипогликемического приступа противопоказана и становится возможной лишь в условиях насыщения организма глюкозой (внутрь или внутривенно до 100 мл 40% раствора).
Едва ли следует считать целесообразной субтотальную панкреатэктомию при необнаружении опухоли – причины гиперинсулинизма, хотя такая операция неоднократно производилась, и в ряде случаев в удаленной ткани находили аденому, не замеченную во время операции. Когда же опухоль обнаружена, она подлежит либо энуклеации, либо эксцизии в пределах здоровых тканей. Образовавшийся дефект после соответствующего гемостаза ушивают кетгутом (менее рационально — шелком) и брюшную полость зашивают наглухо или с турундой в зависимости от размера повреждения ткани поджелудочной железы и локализации опухоли.
В случае если опухоль располагается в хвосте железы, операцию рекомендуется разделить на два этапа. Удаление опухоли производится через 2—3 недели экстраперитонеально через левый подреберно-поясничный разрез. В этом случае обеспечивается безопасное внебрюшинное дренирование раны и свободный отток отделяемого, в котором может быть значительное количество пищеварительного сока поджелудочной железы. Независимо от пути, через который удаляется опухоль, больных выдерживают в течение 3—4 дней после операции на полуголодной безбелковой диете.
Осложнения гиперинсулинизма и борьба с ними
От локализации и размеров инсуломы, а также от степени ожирения больных зависят трудности, опасности и осложнения операции при гиперинсулинизме.
Естественно, что при значительном ожирении доступ к поджелудочной железе сильно затрудняется. Но главная опасность заключается в повреждении крупных мезентериальных сосудов, сосудов самой поджелудочной железы и селезенки, что может привести к кровотечениям, некрозу кишечника (поперечноободочной кишки), поджелудочной железы (тела и хвоста) и селезенки. При повреждении сосудов последней (по верхнему краю поджелудочной железы) приходится производить спленэктомию. Опасность представляет и повреждение главного протока поджелудочной железы, в особенности близко к месту соединения его с общим желчным протоком. Острая травматическая гиперинсулинемия, связанная с пальпацией опухоли и вызывающая усиление снижения сахара крови до состояния гипогликемической комы, требует немедленного внутривенного введения глюкозы (40—100 мл 40% раствора) во время операции в одну из крупных вен желудка или брыжейки.
Переваривающее действие сока поджелудочной железы, поврежденной при удалении опухоли через лапаротомную рану, способствует развитию перитонита, а по ходу турунды — развитию рубцовых сращений, которые становятся иногда причиной нарушения функции кишечника и даже его непроходимости.
В целях профилактики общего перитонита путем отграничения брюшной полости от полости сумки малого сальника, через которую удаляют большинство инсулом, рекомендуют подшивание к краям париетальной брюшины желудочно-поперечноободочной связки, в которой было сделано отверстие для доступа к поджелудочной железе. Турунду после операции подтягивают при перевязках, начиная со 2—3-го дня, и полностью удаляют на 8—15-й день в зависимости от характера и количества раневого отделяемого.
В послеоперационном периоде у больных, которым удалена инсулярная опухоль, отмечается ряд особенностей, зависящих от наблюдающейся у них временной недостаточности всего инсулярного аппарата, викарно гипотрофирующегося в период активной функции инсуломы. Поэтому в ближайшие же часы после операции у таких больных наступает гипоинсулинемия и развитие временного диабета. Уровень сахара в крови повышается до 200— 300 мг% и выше, появляется сахар в моче и часто, при вынужденном послеоперационном голодании, развиваются явления ацидоза (кетонемия и кетонурия), отягощающие состояние больного. Поэтому контроль за сахаром крови и мочи позволяет своевременно провести лечение инсулином с глюкозой (инсулин до 10—20 единиц 1—2 раза в сутки и 40% раствор глюкозы в зависимости от наличия ацидоза). Обычно диабет полностью проходит через 5—7 дней, после чего необходимость в регулировании диеты и в лечении инсулином отпадает.
Результаты хирургического лечения
Панкреатические свищи обычно заживают через несколько недель, реже месяцев, а рецидивы заболевания редки и зависят, по-видимому, от наличия второй инсуломы или метастазов при злокачественном характере аденомы. Полное выздоровление от гиперинсулинизма отмечено у 87% больных, обследованных через отдаленные сроки после операции.
Основным условием повышения эффективности хирургического лечения больных гиперинсулинизмом является ранний диагноз и раннее удаление инсуломы. В случае иноперабельности злокачественной гормональноактивной инсуломы возможна попытка паллиативного лечения аллоксаном, избирательно действующим на инсулярные клетки (из расчета по 25—50 мг аллоксана внутривенно в 5% растворе на 1 кг веса больного), с повторным введением до получения нормальной гликемии. Этот метод лечения в случаях гиперинсулинизма без инсуломы (тем более при доброкачественной инсуломе) не рекомендуется; он связан с опасностью развития диабета. Вместе с тем следует учесть, что резекции поджелудочной железы и субтотальные панкреатэктомии при отрицательных результатах поисков инсуломы при операции дают значительно более высокую послеоперационную смертность, чем операции при инсуломе, и худшие результаты. Такого рода операции при гиперинсулинизме едва ли следует считать всегда достаточно обоснованными, тем более что они нарушают и пищеварение.
Прогноз при гиперинсулинизме
Хирургическое лечение эндогенного гиперинсулинизма, заключающееся в радикальном удалении инсуломы, дает тем лучшие результаты, чем меньше проявилось действие гипогликемических состояний. В начале заболевания прогноз абсолютно благоприятный, а в поздних стадиях, в особенности при задержке устранения гипогликемических приступов, плохой в отношении здоровья и жизни. Срочное устранение приступов гипогликемии и в особенности профилактика этих приступов усиленным питанием продуктами, содержащими углеводы, поддерживают организм в состоянии относительного благополучия и скрытого периода гипогликемической болезни, хотя и способствуют ожирению. При этом последствия заболевания могут быть незначительными и хирургическое лечение гиперинсулинизма делает прогноз хорошим даже при длительном течении болезни. Все признаки гипогликемической болезни исчезают, проходит и ожирение. При отсутствии своевременной помощи при нарастающей гипогликемии всегда создается угроза для жизни больного.