Изониазид ингибирует фермент, необходимый для синтеза кислот, являющихся важным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. При этом препарат не взаимодействует с ферментом напрямую: изониазид предварительно активируется каталазой-пероксидазой микобактерий, что приводит к возникновению чрезвычайно активного метаболита. Этот метаболит образует ковалентную связь с НАДН в области активного участка, необратимо подавляя данный фермент.
Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается, достигая максимальной сывороточной концентрации в течение 2 ч, и проникает во все жидкие среды организма. Объем распределения составляет приблизительно 0,6 л/кг. С белками плазмы лекарство связывается незначительно. Основным путем его метаболизма является ацетилирование ферментом N -ацетилтрансферазой. У 50—60% белых и черных американцев активность ацетилирующих ферментов низкая, и Т1/2 изониазида у них составляет 180 мин. Напротив, у 90% азиатов и эскимосов эта активность высокая, и Т1/2 изониазида равен 70 мин. Конечными продуктами распада являются либо ацетилгидразин и изоникотиновая кислота, либо гидразин.
Механизм токсического эффекта
Изониазид вызывает дефицит пиридоксина по меньшей мере двумя путями. Гидразоны — метаболиты изониазида — подавляют пиридоксалькиназу, переводящую пиридоксин в активную форму — пиридоксаль-5-фосфат. Кроме того, при взаимодействии препарата с пиридоксальфосфатом образуется неактивный гидразоновый комплекс, который выводится почками. Дефицит пиридоксина нарушает синтез и метаболизм ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Истощение запасов ГАМК, по всей вероятности, является причиной вызываемых изониазидом эпилептических припадков. Сходные по структуре гидразины оказывают аналогичное действие.
Симптомы передозировки изониазидом
Острое отравление
Изониазид вызывает эпилептические припадки, не поддающиеся обычному лечению, тяжелый метаболический ацидоз и кому. Эти проявления могут возникнуть через 30 мин после приема препарата. Ранние токсические эффекты включают рвоту, нечеткость речи, головокружение и тахикардию, однако при острой передозировке изониазидом эпилептический припадок может развиться и без предшествующих симптомов. Припадок может возникнуть при приеме более чем 20 мг/кг изониазида и всегда возникает при приеме 35—40 мг/кг. При тяжелой передозировке изониазида возникает кома длительностью 24—36 ч, продолжающаяся после окончания припадков и разрешения ацидоза. К острым токсическим эффектам передозировки изониазида относятся также артериальная гипотония, гипертермия, ОПН, гипергликемия, глюкозурия и кетонурия.
Хроническое отравление
При длительном применении препарат оказывает множество побочных эффектов, наиболее серьезный из которых — некроз гепатоцитов. Повышение активности аминотрансфераз в первые месяцы лечения встречается нередко и обычно протекает бессимптомно, однако у некоторых больных в течение года после начала приема изониазида могут быть выявлены лабораторные признаки гепатита. При правильном определении показаний к лечению клинически значимый гепатит возникает только у 0,1% больных. Смертность от вызванного изониазидом поражения печени составляет 0,001%.
Другими известными побочными эффектами передозировки изониазида являются полинейропатия и неврит зрительного нерва. Нейротоксический эффект, видимо, обусловлен дефицитом пиридоксина и усиливается образованием неактивных комплексов пиридоксина с гидразонами. Типичное проявление полинейропатии — расстройство чувствительности в дистальных частях конечностей по типу «перчаток» и «носков» с постепенным распространением выше. К этим нарушениям чувствительности могут добавиться миалгия и мышечная слабость. Неврит зрительного нерва проявляется ухудшением зрения, возможно развитие центральной скотомы. Центральные проявления нейротоксичности — атаксия, психоз, галлюциноз и кома.
Диагностика передозировки
Острая передозировка изониазидом может быть заподозрено на основании анамнеза и подтверждено определением сывороточной концентрации препарата. Диагноз острого отравления изониазидом ставится при его концентрации более 10 мг/л через час после приема, более 3,2 мг/л — через 2 ч и более 0,2 мг/л — через 6 ч. Измерение сывороточной концентрации лекарства не всегда доступно, поэтому врач должен уметь поставить диагноз и начать лечение и без этих данных. Из-за риска гепатита при длительном использовании препарата в ходе лечения необходим регулярный контроль активности аминотрансфераз.
Лечение передозировки изониазидом
Острое отравление
Первая помощь при передозировке включает обеспечение проходимости дыхательных путей, купирование эпилептических припадков, инфузионную терапию, коррекцию и стабилизацию основных физиологических показателей. При тяжелом ацидозе (pH < 7,0) вводят бикарбонат натрия в/в. Для удаления изониазида из ЖКТ в отсутствие противопоказаний назначают активированный уголь. Неврологическая симптоматика устраняется введением пиридоксина. Он быстро способствует разрешению судорог, метаболического ацидоза и комы. В случае острого отравления доза вводимого в/в пиридоксина должна быть равна количеству принятого изониазида, максимальная доза для первого введения не должна превышать 5 г. В случае если количество принятого лекарства неизвестно, начинают эмпирическое лечение, не превышая максимальную дозу 5 г (у детей — из расчета 70 мг/кг, но также не более 5 г). Дополнительно назначают бензодиазепины — они усиливают действие пиридоксина.
Больным без симптомов интоксикации и принявшим токсическую дозу изониазида в течение 2 ч до поступления в приемное отделение профилактически вводят 5 г пиридоксина. Таких больных наблюдают в течение 6 ч, по истечении этого срока вероятность развития симптомов передозировки резко снижается.
Для ускорения выведения изониазида можно использовать гемодиализ (клиренс изониазида при гемодиализе достигает 120 мл/мин), однако на практике он редко бывает показан.
Хроническая передозировка
Повышение аминотрансфераз втрое по сравнению с нормальными значениями свидетельствует о развитии лекарственного гепатита и требует прекращения приема изониазида. Пиридоксин при этом осложнении неэффективен, в связи с чем чрезвычайно важно периодически проверять функцию печени и вовремя выявить ее нарушения. Для предупреждения и лечения полинейропатии обычно с успехом используется пиридоксин в дозе 50 мг/сут внутрь, иногда могут быть эффективны и меньшие дозы.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.