Передозировка антикоагулянтов

Разнообразие антикоагулянтов и тромболитиков способствовало их широкому применению в медицине. Наиболее популярен сегодня варфарин, назначаемый при атеросклерозе церебральных артерий, нару­шениях ритма сердца, тромбозах и эмболиях. Кровоточивость, нередко возникающая при передозировке антикоагулянтов, не всегда расценивается как ле­карственное осложнение и часто не учитывается статистикой. Исполь­зование гепаринов, тромболитиков и варфарина осложняется побоч­ными эффектами, рецептурными ошибками и лекарственными взаи­модействиями. Случайные передозировки антикоагулянтами и содержащими их родентицидами нередко встречаются среди детей и домашних животных.

Варфарин и его аналоги

Механизм действия варфарина и его аналогов состоит в нарушении метаболизма витамина К. Этот витамин служит кофактором синтеза протромбина, факторов VII, IX, X. В ходе этого процесса витамин К окисляется в 2,3-эпоксид. Эта неактивная форма витамина К вновь превращается в активную в двух последовательных восстановительных реакциях. Варфарин и его аналоги ингибируют витамин-К-эпоксид-редуктазу и хинонредуктазу, препятствуя последующей активации факторов сверты­вания.

Варфарин практически полностью всасывается при приеме внутрь, сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 3 ч. Поскольку активен лишь свободный препарат, средства, которые кон­курируют за связывание с альбумином или изменяют метаболизм варфарина, сильно влияют на его антикоагулянтиое действие. Так как витамин К быстро метаболизируется, антикоагулянтное дейст­вие определяется Т1/2 факторов свертывания, причем первым снижает­ся уровень фактора VII (Т1/2 около 5 ч). Поскольку же МНО повышается при уровне факторов ниже 25% от нормы, у больных, не принимав­ших ранее антикоагулянты, эффект варфарина при передозировке проявляется не ранее чем через 15 ч после приема. На практике он начи­нает действовать еще позже, так как к этому времени ферменты инги­бируются еще не полностью.

Антикоагулянты длительного действия

Два производных 4-гидроксикумарина — дифенакум и бродифакум — отличаются от варфарина высокомолекулярной полициклической уг­леводородной боковой цепью. Они относятся к антикоагулянтам дли­тельного действия (так называемым «суперварфаринам»), которые создавались как средства против устойчивых к варфарину грызунов. По механизму действия они не отличаются от других непрямых анти­коагулянтов, но в 100 раз превосходят по силе варфарин, действуют более длительно. В литературе описано много случаев передозировки антикоагулянтов с целью самоубийства. Они сопровождались дли­тельной (до нескольких месяцев) тяжелой коагулопатией, часто — кро­вотечениями. Такие случаи важно отличать от случайных передозировок, так как при последних нарушений свертывания обычно нет, а кровоте­чения и смертельные исходы редки. Однократный прием небольшой дозы антикоагулянта длительного действия обычно не приводит к уве­личению МНО, клинически значимые нарушения свертывания еще более редки. Случайный прием препарата (обычно у детей) протекает бессимптомно и не вызывает лабораторных нарушений. Так как риск кровоточивости мал и развивается она спустя длительное время, боль­шинство авторов рекомендуют ограничиться симптоматической тера­пией. Тем не менее опубликованные случаи благоприятного исхода передозировки антикоагулянтами длительного действия у детей не должны вводить в заблуждение. Практическим врачам нужно исходить из худшего и определять у таких детей МНО по меньшей мере через 24 и 48 ч.

Симптомы передозировки антикоагулянтов

Обычно концентрация антикоагулянта в родентицидах мала (0,025% или 25 мг варфарина на 100 г препарата). Антикоагулянтный эффект у ребенка весом 10 кг развивается при приеме 2,5 мг варфарина (10 г родентицида), что гораздо больше, чем пробуют лети на вкус. Поэтому однократный случайный прием содержащих варфарин родентицидов не опасен и не требует лечения. Напротив, случайный или умышлен­ный прием больших доз фармакологических препаратов может вы­звать коагулопатию и кровоточивость. Клинические проявления передозировки (легкое появление синяков, гематурия, алая кровь в стуле, меноррагия) неспецифичны. Редки, но очень опасны массивные гематомы в облас­ти шеи, сдавливающие дыхательные пути. Самые тяжелые осложнения передозировки антикоагулянтов — внутричерепные кровоизлияния, которые при длительном лечении развиваются у 2% больных.

Отравления содержащими варфарин препаратами редко бывают умышленными, обычно это результат случайной передозировки антикоагулянтов. Индекс риска кровотечений у амбулаторных больных учитывает четыре независимых фактора риска:

• возраст 65 лет и старше;
• перенесенный ранее инсульт;
• желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе;
• недавний инфаркт миокарда, либо гема­токрит ниже 30%.

Гепаринотерапия примерно в 25% случаев в первые дни лечения со­провождается небольшой преходящей тромбоцитопенией (гепарино­вая тромбоцитопения). Более тяжелая ее форма (синдром белых тром­бов) развивается у 1—5% больных на второй неделе терапии (или на первой, если больной получал гепарин ранее). Гепарин стимулирует секрецию тромбоцитарного фактора 4, который образует с гепарином комплекс, способный вызвать иммунный ответ. Антитела класса к комплексу гепарин — тромбоцитарный фактор 4 активируют тромбо­циты и способствуют образованию тромбоцитарных тромбов. Это ос­ложнение может проявляться как кровоточивостью, так и тромбозами и эмболиями.

Диагностика передозировки антикоагулянтов

Лабораторное обследование

Диагноз передозировки антикоагулянтов ставится по общим тестам па свертывание крови. Обычно дос­таточно четырех таких тестов — ПВ (либо МНО), АЧТВ, тромбинового времени и уровня фибриногена. Действие непрямых антикоагулянтов оценивают по МНО. Однако при остром некрозе печени любой этио­логии МНО может сильно колебаться, приводя порой к неверным ре­шениям. Поэтому большинство исследователей по-прежнему полага­ются на ПВ. АЧТВ — показатель, не зависящий от уровня факторов VII, XIII и числа тромбоцитов. Тромбиновое время отражает послед­нюю фазу свертывания крови (превращение фибриногена в фибрин) поэтому не зависит от уровня протромбина, факторов V, VII—XIII, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и числа тромбо­цитов. Наконец, уровень фибриногена (либо продуктов деградации фибрина) позволяет проводить дифференциальный диагноз с коагулопатией потребления. Сочетание этих тестов обычно позволяет опреде­лить природу коагулопатии.

Хотя сывороточная концентрация варфарина используется для оцен­ки фармакокинетики препарата и диагностики в сомнительных случа­ях, более оправданно полагаться на простые и дешевые методы иссле­дования (например, МНО).

Антикоагулянты длительного действия

При случайной передозировке антикоагулянтами дли­тельного действия риск коагулопатии низок, поэтому обследование можно сократить. Больные с риском кровоточивости выявляются по­вторным определением МНО через 24 и 48 ч после отравления. При не­обходимости эти анализы можно сделать и на дому. Напротив, у боль­ных, принявших антикоагулянты длительного действия умышленно, риск коагулопатии следует считать высоким. Большинство из них не обращаются к врачу до появления кровоточивости, а поскольку коагулопатия развивается отсроченно, промывание желудка имеет смысл лишь при подозрении на продолжение приема антикоагулянтов. Ис­следования МНО 1—2 раза в сутки в течение 2 сут обычно бывает дос­таточно для оценки риска кровоточивости. При необходимости прибе­гают к срочной диагностике по уровню факторов свертывания и непо­средственному измерению концентрации антикоагулянта в крови.

Лечение передозировки антикоагулянтов

Спустя несколько часов после передозировки антикоагулянтов очищение желудка не имеет смысла. Если нет противопоказаний, больному дают активиро­ванный уголь. Для усиления выведения варфарина можно назначить также холестирамин внутрь, хотя убедительных доказательств его эф­фективности нет. Пострадавшего следует поместить под наблюдение в обстановку, исключающую возможность случайных травм и самоповреждений и гарантирующую раннее выявление кровоточивости.

Если имеются значительная кровопотеря, нарушения гемодинами­ки или гипоксемия, показано переливание крови. Эритроцитарная мас­са отлично восполняет потерю эритроцитов, но не влияет на коагулопатию и не может остановить продолжающееся кровотечение. В тяже­лых случаях порой переливают цельную кровь, поскольку она содер­жит также тромбоциты и факторы свертывания. Однако содержание витамин-К-зависимых факторов свертывания в ней невелико, и по­этому лучше использовать препараты крови. К ним относятся эритро­цитарная масса, свежезамороженная плазма, криопреципитат, кон­центраты фактора IX, протромбинового комплекса и эптаког альфа.

При угрожающем жизни кровотечении, связанном с отравлением непрямыми антикоагулянтами, показано немедленное переливание свежезамороженной плазмы и назначение фитоменадиона. Фитоменадион предпочтительнее других форм витамина К. Для коррекции коагулопатии обычно достаточно перелить 15 мл/кг свежезамороженной плазмы. Тем не менее из-за колебаний содержа­ния факторов свертывания в свежезамороженной плазме реакция на ее переливание не всегда предсказуема. Более того, ускоренный распад факторов свертывания в отсутствие витамина К порой требует повтор­ных переливаний свежезамороженной плазмы. По предварительным данным, при кровоточивости, вызванной отравлением непрямыми ан­тикоагулянтами, хорошо помогает эптаког альфа.

Если нормализация МНО уже произошла или желательна (как чаше всего бывает при тяжелых кровотечениях), но необходимо профилак­тическое лечение антикоагулянтами, до остановки кровотечения и стабилизации состояния больного можно перевести на гепарин. Если прием антикоагулянтов не нужен, даже при небольшом увеличении МНО можно спокойно назначать фитоменадион.

Антикоагулянты длительного действия

В лечении передозировки антикоагулянтов длительного действия есть некоторые особенности. Профилактическое назначение фитоменадиона не показано, так как не предотвращает развитие коагу­лопатии, но может помешать оценить ее риск. При возникновении коагулопатии могут потребоваться повторные введения больших доз фитоменадиона (порядка 60 мг/сут). Больных наблюдают до нормали­зации коагулограммы на фоне перерыва в лечении на несколько дней. На полное восстановление могут уйти месяцы.