Налоксон, налтрексон, налмефен

Налоксон, налтрексон и налмефен являются чистыми блокаторами опиатных рецепторов. Налоксон применяют для восстанов­ления самостоятельного дыхания при передозировке опиоидов. Его вводят парентерально, подбирая дозу таким образом, чтобы обеспе­чить сохранность защитных дыхательных рефлексов и нормальную вентиляцию. Налтрексон принимают внутрь. Его назначают при отме­не опиоидов во время детоксикации и на стадии воздержания, а также как дополнительное средство при отмене алкоголя. Налмефен — пре­парат для парентерального введения. Продолжительность его действия меньше, чем у налтрексона, но больше, чем у налоксона.

Фармакодинамика

Налоксон, налтрексон и налмефен блокируют все виды опиатных ре­цепторов, не обладая при этом стимулирующими свойствами. Они препятствуют связыванию стимуляторов, частичных агонистов и аго- нистов-антагонистов с рецепторами, не оказывая собственного дейст­вия. Эти препараты обладают максимальным сродством к мю-рецепторам; для блокады к-рецепторов могут потребоваться более высо­кие дозы. Налоксон, налтрексон и налмефен имеют сходные блоки­рующие свойства, но различаются по фармакокинетике (Т1/2 налмефена и налтрексона больше, чем у налоксона). Налтрексон можно назна­чать внутрь.

В обычных терапевтических дозах блокаторы опиатных рецепторов подавляют действие всех эндогенных и экзогенных опиоидов, кроме бупренорфина, обладающего крайне высоким сродством к р-рецепторам и медленно отсоединяющегося от них. При этом сохраняются все эф­фекты, не опосредованные опиатными рецепторами (высвобождение гистамина из тучных клеток, блокада натриевых каналов под влиянием лекстропропоксифена). Блокаторы опиатных рецепторов препятствуют развитию эпилептических припад­ков, вызванных опиоидами (кроме петидина и трамадола).

В очень низких дозах (например, налоксон в дозе 0,25 мкг/кг/ч) бло­каторы опиатных рецепторов усиливают обезболивающее действие опиоидов и препятствуют развитию привыкания и зависимости. Счи­тается, что это обусловлено уменьшением активации возбуждающих путей и увеличением активации тормозных путей внутриклеточной пе­редачи сигнала под действием опиоидов.

Фармакокинетика

Налоксон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь из-за разрушения при первом прохождении через печень, но хорошо вса­сывается при любых других путях введения. Т1/2 у взрослых достигает 60—90 мин, у новорожденных — в 3 раза больше. Продолжитель­ность действия налоксона составляет 20—90 мин зависимо от до­зы и способа введения, дозы вызвавшего отравление опиоида и ско­рости элиминации обоих препаратов. Начало действия налоксона за­висит от вида введения: при в/в введении — 1—2 мин, п/к — в среднем 5,5 мин, интралингвальном — 30 с, интраназальном — 3,4 мин, через распылитель (2 мг налоксона растворяют в 3 мл 0,9% физраствора) — 5 мин, эндотрахеальном — 60 с. В отношении в/м введения точных данных нет.

Налтрексон быстро всасывается при приеме внутрь (биодоступность 5—60%), максимальная сывороточная концентрация достигается через 1 ч. Т1/2 составляет 10 ч, продолжительность действия — 8—24 ч.

Налмефен представляет собой производное налтрексона. При прие­ме внутрь биодоступность составляет 40%, максимальная сывороточ­ная концентрация достигается через 1—2 ч. Т1/2 — 8—9 ч.

Побочные эффекты

Блокаторы опиатных рецепторов предотвращают действие опиоидов при заблаговременном назначении, уменьшают симптомы опиоидной интоксикации и помогают выявить абстинентный синдром у больных с опиоидной зависимостью. Побочные эффекты редки (кроме абсти­нентного синдрома и возобновления действия опиоидов). Назначение блокаторов опиатных рецепторов и агонистов-антагонистов (пентазо­цина) при опиоидной зависимости вызывает абстинентный синдром (зевота, слезотечение, потливость, насморк, гусиная кожа, мидриаз, рвота, понос, миалгия, небольшое увеличение ЧСС и АД, бессонница). Иногда наблюдается рикошетный синдром: устранение эффекта опио­идов на фоне блокаторов опиатных рецепторов вызывает временное резкое повышение активности симпатоадреналовой системы, что при­водит к усугублению гипервентиляиии, тахикардии и артериальной ги­пертонии и, как следствие, возрастанию риска ишемии миокарда и синдрома острого повреждения легких.

При незащищенных дыхательных путях рвота в результате прекра­щения действия опиоидов может привести к аспирационной пневмо­нии. Возобновление действия опиоидов наблюдается, если продолжи­тельность их действия больше, чем продолжительность действия бло­каторов опиатных рецепторов. Иногда после введения налоксона раз­виваются синдром острого повреждения легких, артериальная гипер­тония или аритмии. Вопрос о том, является ли налоксон непосредст­венной причиной этих осложнении, остается спорным, тем более что в некоторых случаях синдром острого повреждения легких развивается под действием опиоидов, но остается нераспознанным до введения налоксона вследствие угнетения дыхания. Иногда возникает делирий, особенно при назначении налоксона больным с высокой толерантно­стью к опиоидам, а также при быстрой детоксикации.

С учетом широкого применения налоксона можно утверждать, что он на удивление безопасен, особенно при назначении в низких дозах с последующим их повышением.

Применение налоксона при отмене опиоидов и этанола

При опиоидной зависимости сначала проводят детоксикацию, а затем стараются добиться длительного полного воздержания или назначают заместительную терапию метадоном или бупренорфином. На стадии воздержания можно также использовать любой блокатор опиатных ре­цепторов, но предпочтение отдают налтрексону, так как он всасывает­ся при приеме внутрь, обладает более продолжительным действием, чем налоксон и налмефен.

Налтрексон применяют также как дополнительное средство при воздержании от алкоголя. В основе этого лежит предположение о том, что в стремлении к алкоголю играет определенную роль эндогенная опиоидная система. Налтрексон уменьшает тягу к алкоголю, частоту и длительность рецидивов.

Способ применения, дозы налоксона, налтрексона, налмефена

При передозировке опиоида доза блокатора опиатных рецепторов за­висит от дозы этого опиоида и относительного сродства обоих препа­ратов к рецепторам. Опиоиды, обладающие высоким сродством к к- и 8-рецепторам (пентазоцин, буторфанол), требуют введения более вы­соких доз блокаторов. Продолжительность действия блокаторов опи­атных рецепторов зависит от многих свойств препарата и состояния больного, в том числе дозы и скорости выведения как самого блокато­ра, так и опиоида.

У больных без опиоидной зависимости лечение налоксоном следует начинать с дозы 0,4 мг в/в. При этом в большинстве случаев удается восстановить самостоятельное дыхание. Однако при наличии толе­рантности указанная доза обычно вызывает абстинентный синдром, а цель лечения заключается в восстановлении дыхания без развития это­го синдрома. Соответственно, у большинства больных вначале назна­чают налоксон в дозе 0,05 мг, которую затем повышают до 0,4 мг, далее до 2 мг и, наконец, до 10 мг (при необходимости). Если налоксон в дозе 10 мг не вызывает положительного эффекта, отравление опиоидами как причина угнетения дыхания маловероятно.

Необходимо тщательное наблюдение, так как возможно возобнов­ление действия опиоидов и повторное угнетение дыхания. В этих слу­чаях назначают повторные дозы блокаторов опиатных рецепторов ли­бо в/в струйное введение с последующей постоянной инфузией.

Продолжительность действия налтрексона в дозе 150 мг при приеме внутрь обычно составляет 72 ч. В большинстве случаев этого достаточ­но для прекращения действия опиоидов. Налтрексон противопоказан при толерантноста к опиоидам.

При подозрении на опиоидную зависимость лечение налмефеном начинают с дозы 0,1 мг в/в (для больного весом 70 кг). Если не развива­ется абстинентный синдром, можно назначить 0,5 мг, а при необходи­мости — еще 1 мг через 2—5 мин. При невозможности в/в инъекций налмефен вводят в/м или п/к, в этом случае действие препарата в дозе 1 мг начинается через 5—15 мин. Для устранения угнетающих эф­фектов наркотических анальгетиков (в частности, на дыхательный центр) в послеоперационном периоде начинают с дозы 0,25 мкг/кг, ко­торую постепенно повышают на 0,25 мкг/кг каждые 2—5 мин до полу­чения эффекта или до обшей дозы 1 мкг/кг. Данных о применении налмефена при передозировке опиоидов недостаточно, чтобы опреде­лить время последующего наблюдения. По-видимому, достаточно 24 ч.