медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам
▼ Я покупаю ссылки здесь ▼

Метотрексат — побочные действия и передозировка

Пост опубликован: 02.05.2014

Метотрексат — важный компонент химиотерапии многих опухолей. Кроме того, благодаря иммуносупрессивным свойствам его исполь­зуют при ревматоидном артрите, трансплантации внутренних орга­нов, псориазе, трофобластической болезни и для прерывания бере­менности.

Его терапевтическое и токсическое действие обусловлено способностью ингибировать дигидрофолатредуктазу и тимидилатсинтазу, нарушая синтез ДНК и РНК. При этом снижается продукция фолатов, необходимых для синтеза нуклеотидов. Биодос­тупность метотрексата ограничена насыщением его транспортных систем в кишечнике. При приеме внутрь в дозе до 30 мг/м2 метотрек­сат всасывается на 90%, а 80 мг/м2 — лишь на 10—20%. В/в его можно вводить без фолината кальция в дозе до 100 мг/м2, а с фолинатом каль­ция — до 2—3 г/м2. Доза 1000 мг/м2 без фолината кальция приводит к передозировке метотрексата и считается смертельной. Метотрексат выделяется в неизмененном виде с мочой посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секре­ции.

Клиническая картина передозировки

К проявлениям побочного действия метотрексата относятся стома­тит, эзофагит, почечная недостаточность, угнетение кроветворения, гепатит и неврологическая симптоматика. Чаще всего наблюдаются такие побочные действия — повышение активности аминотрансфераз (81%), тошнота и рвота (66%), поражение слизистых (33%) и кожи (18%), лейкопения (11%), тромбоцитопения (9%) и повышение уровня креатинина (7%).

Тошнота и рвота появляются через 2—4 ч после передозировки метотрексата (> 1000 мг/м2) и длятся около 6— 12 ч. Поражение слизистых обычно развивается через 1 —2 недели после начала лечения и проявляется стоматитом и поносом, которые длятся 4—7 сут. Панцитопения обычно возникает в первые 2 недели после введения метотрексата. Наиболее опасны неврологические побочные действия высокодозной тера­пии и интратекального введения препарата. Они проявляются пареза­ми (гемипарезом, парапарезом, тетрапарезом), эпилептическими при­падками и нарушениями рефлексов, возникающими в первые часы после начала лечения. Симптоматику, развившуюся в первые 11 ч (лихорадка, менингизм, цитоз и повышение уровня белка в СМЖ), связывают с химическим арахноидитом.

Лечение передозировки метотрексатом

Поскольку метотрексат адсорбируется активированным углем, по­следний при передозировке форм для приема внутрь должен назна­чаться как можно раньше. Многократное введение активированного угля в сочетании с холестирамином значительно уменьшает Т1/2 метотрексата, прерывая его кишечно-печеночный кругооборот. Эти сред­ства ускоряют элиминацию метотрексата при передозировке и при его парентеральном введении и особенно эффективны при снижении его выведения поч­ками. Для профилактики почечной недостаточности при передозировке метотрексата используют вве­дение больших количеств жидкости и ощелачивание мочи (до pH 7—8) бикарбонатом натрия. Из-за риска угнетения кроветворе­ния на 7, 10 и 14-й дни лечения проводят общий анализ крови.

Фолинат кальция (кальциевая соль 5-формил-тетрагидрофолиевой кислоты) значительно снижает побочное действие метотрексата на кроветворение и ЖКТ. Фолинат кальция добавляют к метотрексату в дозах, зависящих от схемы химиотерапии. Он показан также всем больным с передозировкой метотрексата, хотя наиболее эффективен в течение I -го часа после передозировки. В таких случаях фолинат каль­ция вводят по 100 мг/м2 в/в каждые 3—6 ч (гл. А14), пока сывороточ­ная концентрация метотрексата не будет ниже 0,01 мкмоль/л. При уг­нетении кроветворения фолинат кальция продолжают вводить незави­симо от сывороточной концентрации метотрексата до восстановления функции костного мозга.

Глутаматкарбоксипептидаза инактивирует метотрексат путем отще­пления глутамата. Сывороточная концентрация метотрексата падает уже на 1-м часу после введения глутаматкарбоксипептидазы. Препарат проходит сейчас клинические испытания в Национальном институте рака у больных с высокой сывороточной концентрацией метотрексата (10 мкмоль/л и выше через 42 ч после введения) и передозировкой метотрексата, вводимого интратекально (100 мг и более). Так как этот фер­мент не проникает в клетки, лечение им не отменяет необходимости назначения фолината кальция и тимидина. В клинических испытани­ях глутаматкарбоксипептидазу вводят в/в по 50 ед/кг. Если сыворо­точная концентрация метотрексата остается выше 1 мкмоль/л, может потребоваться повторное введение.

Еще одним антидотом метотрексата служит тимидин. Он также про­ходит клинические испытания в Национальном институте рака у боль­ных с высокой сывороточной концентрацией метотрексата и тяжелы­ми побочными эффектами (поражением слизистых, нейтропенией, тромбоцитопенией, печеночной недостаточностью). В этих испытани­ях тимидин назначают в дозе 8 г/м2/сут в/в вместе с фолинатом каль­ция и глутаматкарбоксипептидазой.

Исследования in vitro показали, что токсическое действие метотрек­сата в сывороточной концентрации 100 мкмоль/л не устраняется фо­линатом кальция даже в сывороточной концентрации 1000 мкмоль/л. Поэтому больным с высоким риском токсичности, в том числе с высо­кой (выше 100 мкмоль/л) сывороточной концентрацией метотрексата показано экстракорпоральное очищение крови, несмотря на терапию фолинатом кальция. Описано успешное удаление более половины ме­тотрексата у четырех больных с нарушенным клиренсом препарата, получающих высокодозную химиотерапию, при помощи гемосорбции на активированном угле. Гемодиализ через высокопроницаемую мем­брану обеспечивает клиренс метотрексата, сопоставимый с таковым при нормальной функции почек. Хотя гемосорбция в таких случаях предпочтительна, в отсутствие выбора можно прибегнуть к гемодиали­зу, тем более что он позволяет скорректировать вызванные почечной недостаточностью водно-электролитные нарушения.

При панцитопении на фоне передозировки метотрексата возможно назначение молграмостима в дозе 5 мкг/кг/сут в/в или п/к до начала восстановления числа лейкоцитов.


Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Видео:

Полезно:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.




Adblock detector