Метилпиразол

Метилпиразол — мощный конкурентный ингибитор алкогольдегидро­геназы, препятствующий превращению этиленгликоля и метанола в токсичные метаболиты. После ингибирования алкогольдегидрогеназы решение о гемодиализе зависит от того, насколько сильно пострадали органы, ответственные за элиминацию исходного вещества и его мета­болитов, и какова способность организма к этой элиминации. Метил­пиразол может также тормозить антабусную реакцию и уменьшать действие ряда веществ, превращение которых в токсичные метаболиты происходит при посредстве алкогольдегидрогеназы.

Фармакокинетика

У обезьян сывороточная концентрация метилпиразола 9—10 мкмоль/л (0,74—0,8 мкг/мл) достаточна, чтобы подавить превращение метанола в муравьиную кислоту. В недавнем клиническом исследовании с в/в введением метилпиразола поддерживали сывороточную концентра­цию препарата выше 10 мкмоль/л. Сейчас рекомендуют вводить ме­тилпиразол с таким расчетом, чтобы сывороточная концентрация со­ставляла свыше 100—200 мкмоль/л, — это позволяет надежно ингиби­ровать алкогольдегидрогеназу.

Применение при отравлении метанолом

В исследованиях на обезьянах, у которых метаболизм метанола ближе всего к таковому у человека, было доказано, что метилпиразол предот­вращает накопление муравьиной кислоты. Наиболее крупное клини­ческое испытание включало 11 пострадавших, которым вводили метилпиразол в/в в дозах, одобренных в США. После введения препарата концентрация муравьиной кислоты снижалась, а pH возрастал.

При сывороточной концентрации 100—200 мг% метанол в отсутст­вие лечения элиминируется с постоянной скоростью (кинетика нуле­вого порядка), равной 8,5—9 мг%/ч. После введения метилпиразола элиминация метанола начинает подчиняться кинетике первого поряд­ка с Т1/2 54 ч. Т1/2 муравьиной кислоты на фоне подавления мета­болизма метанола составляет 235 мин. Таким образом, ацидоз по­сле введения метилпиразола в большинстве случаев быстро исчезает, но уровень метанола еще долго остается повышенным.

Применение при отравлении этиленгликолем

Отдельные наблюдения говорят о том, что при назначении метилпиразола в/в или внутрь (с гемодиализом или без него) накопле­ние гликолевой кислоты надежно подавляется. После этого элиминация этилен гликоля зависит от функции почек. При нормальной функции ночек Т1/2 этиленгликоля составляет в среднем 8,6 ч. После назначения метилпиразола этот показатель увеличивается примерно до 14— 17 ч. В связи с такой относительно быстрой элиминацией гемодиализ при отравлении эти­ленгликолем (в отличие от отравлений метанолом) в отсутствие тяжелых осложнений и нарушения функции почек обычно не требуется.

Применение при отравлениях другими веществами и при антабусной реакции

Немногочисленные исследования и отдельные клиниче­ские наблюдения говорят о том, что метилпиразол может снижать про­явления интоксикации диэтиленгликолем, триэтиленгликолем и 1,3- дифтор-2-пропанолом. Применение метилпиразола при отравлениях бутоксиэтанолом не изучено, но в первые часы после отравления, пока бутоксиэтанол не превратился в бутоксиуксусную кислоту, он может быть эффективным. Изопропиловый спирт, вероятнее всего, хотя бы отчасти метаболизируется алкогольдсгидрогеназой, но в этом случае метилпиразол не показан, так как ею назначение замедлит превраще­ние изопропилового спирта в ацетон.

Метилпиразол подавляет антабусную реакцию, вызванную употреб­лением алкоголя на фоне дисульфирама. Предварительный прием лекарства предотвращает также приливы и тахикардию, возникаю­щие у некоторых японцев при приеме спиртного.

Побочные эффекты

Ретинолдегидрогсназа, превращающая ретинол в ретиналь в фоторе­цепторах сетчатки, является изоферментом алкогольдегидрогеназы. Исследования на нескольких видах животных говорят о том, что ме­тилпиразол не вызывает нарушений зрения. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором здоровые добровольцы однократно принимали метилпиразол внутрь, побочных эффектов при дозах 10 и 20 мг/кг не было, а при дозе 50 мг/кг испытуемые отмечали легкую или умеренную тошноту и головокружение. По данным производителя, основанным на опросе 76 больных и 63 здоровых доброволь­цев, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (12%), тошнота (11%) и головокружение (7%). Реже наблюдались фле­бит, сыпь, лихорадка и эозинофилии. Часто отмечалось также преходя­щее повышение активности аминотрансфераз. Метилпиразол не одоб­рен для применения у детей, хотя успешно применялся у них при от­равлениях этиленгликолем и метанолом.

Способ применения, дозы метилпиразола

Насыщающая доза метилпиразола 15 мг/кг в/в, далее вво­дят 4 раза по 10 мг/кг каждые 12 ч. Если через 48 ч лечение необходимо продолжать, дозу повышают до 15 мг/кг и вводят каждые 12 ч пока это требуется. На фоне гемодиализа нужны более высокие дозы препарата, чтобы возместить его усиленное выведение. Перед введением препарат разводят в 100 мл физраствора или 5% глюкозы и вводят в течение 30 мин, чтобы избежать раздраже­ния вен и флебосклероза.

Лечение продолжают, пока сывороточная концентрация метанола или этиленгликоля не снизится ниже токсической. Хотя последняя точно не установлена, в отсутствие поражения внутренних органов или нарушений КЩР концентрации 25 мг% и ниже обычно не вызывают симптомов отравления.

Лекарственные формы

В США препарат выпускается компанией «OrphanMedical». При температуре ниже 25°С содержимое ампул с препаратом загустевает. После прогревания препарат снова становится жидким, при этом его качество не снижается.

Сравнение с этанолом

Этанол уже многие годы применяют для подавления метаболизма ме­танола и этиленгликоля. При сывороточной концентрации этанола около 100 мг% Т1/2 метанола и этиленгликоля примерно такие же, как при лечении метилпиразолом. Поскольку и этанол, и метилпиразол ингибируют алкогольдегидрогеназу, нет оснований полагать, что их одновременное применение повысит эффективность лечения. Этанол дешев, однако у него много недостат­ков: угнетающее действие на ЦНС, затруднения с подбором дозы, труд­ности с в/в введением, необходимость внимательно следить за концентрацией этанола, возможность развития гепатита, пан­креатита, флебита и водно-электролитных нарушений. Дозировать ме­тилпиразол намного легче, а следить за его сывороточной концентра­цией не надо. Таким образом, метилпиразол предпочтительнее. Эта­нол используют лишь тогда, когда метилпиразол недоступен.