медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам

Использование калия глутамината в медицине

Предлагая как лечебное средство калиевую соль глютаминовой кислоты (калия глутаминат), врачи исходили из следующих предпосылок. Среди факторов, обеспечивающих гомеостаз организма, важную роль играют минеральные вещества, активирующие множество биологических реакций в составе ферментных систем, участвующие в процессе мышечного сокращения, возбуждения и проведения нервных импульсов, тесно связанные с обменом веществ.

Основным внутриклеточным ионом является К+, на долю которого приходится 22% молекулярной массы калия глутамината. Снижение концентрации калия в жидкостях и тканях организма выявлено при коронарной недостаточности, инфаркте миокарда, легочном сердце, атеросклерозе. Содержание калия изменяется при повышенной судорожной готовности и после судорожных припадков. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об обеднении организма калием в процессе старения, при стрессе (Г. Селье), дистрофических процессах.

Важное значение для организма имеет гипокалиемия, наблюдаемая при назначении сердечных гликозидов и мочегонных тиазидового ряда. Недостаток калия повышает чувствительность к наперстянке и приводит к возникновению симптомов интоксикации сердечными гликозидами, усиливает развитие дистрофических процессов.

Большое внимание уделяется электролитному обмену как фактору, обусловливающему нормальное функционирование сердца. Распределение и перемещение К+ и Na+ между внутри- и внеклеточной жидкостью волокон миокарда определяет формирование трансмембранных потенциалов покоя и действия, что имеет значение для автоматизма сердца, возбудимости и проводимости.

Препараты калия применяются в клинической кардиологии для нормализации сердечного ритма. Но только в последние годы стали полагать, что калиевая терапия может быть эффективнее, если для введения ионов К+ в мышечную клетку использовать вещества, стимулирующие активный транспорт ионов. С этой целью было предложено одновременное введение декстрозы (глюкозы) с инсулином, транскардиальный электрофорез. Для повышения внутриклеточного содержания ионов К+ разработан принцип применения переносчиков электролитов или «транспортеров ионов». Он основан на том, что малодиссоциирующие соли органических кислот легко проникают внутрь клетки без значительного повышения концентрации ионов во внеклеточном пространстве. Внутри клетки анионы непосредственно включаются в процессы клеточного метаболизма, освобождая катионы. Аспарагиновые соли калия, магния (панангин, аспаркам) применяются для лечения нарушений сердечного ритма и расстройств коронарного кровообращения. Есть данные об использовании при указанных состояниях цитрата калия и магния, гидротартрата калия, натриевой соли глютаминовой кислоты.

Препарат калия глутаминат был синтезирован на кафедре технологии лекарственных форм Витебского медицинского института и в УкрНИИ спиртовой промышленности путем замещения в молекуле глутаминовой кислоты иона Н+ ионом К+ в более реакционно активной а-карбоксильной группе.

Свойства калия глутамината

Калия глутаминат представляет собой белый гигроскопический порошок. Результаты проведенных нами исследований показали, что он относится к малотоксичным препаратам. При оральном введении белым мышам LD50 составляет 4500 мг/кг, при внутривенном — 1750 мг/кг. Калия глутаминат обладает выраженной активностью. Применение препарата в дозах 50 мг/кг и 500 мг/кг повышает суточный диурез и экскрецию калия и натрия у крыс. Диуретический эффект нарастает с увеличением дозы и сроков введения препарата. По силе диуретического действия калия глутаминат мало уступает калия хлориду, что позволяет рекомендовать его в качестве осмотического диуретика. Введение калия глутамината увеличивает содержание калия (в эритроцитах, плазме крови, миокарде, печени, головном мозге) экспериментальных животных. Под влиянием такой же дозы калия хлорида концентрация калия увеличивалась лишь в плазме и существенно не изменилась в клетках исследуемых тканей. Это объясняется тем, что глутаминовая кислота выполняет роль «химического транспортера», способствующего попаданию калия в клетку. Глутамат калия, являясь малодиссоциирующим соединением, быстро проникает в ткани, включаясь в процессы межуточного обмена и освобождая при этом ион К+.

Влияние калия глутамината на кислотно-щелочной баланс организма изучено в условиях повреждений и функциональных перенапряжений — при односторонней нефрэктомии и кислотной нагрузке (хлористым аммонием). Последняя вызывает декомпенсированный метаболический ацидоз у нефрэктомированных крыс, о чем свидетельствует достоверное снижение pH, содержания буферных оснований и истинных бикарбонатов крови. После 3-недельного введения калия глутамината кислотная нагрузка существенно не изменяет кислотно-щелочной баланс крови нефрэктомированных животных.

В механизме нормализующего влияния калия глутамината на кислотно-щелочной баланс организма после кислотной нагрузки определенная роль принадлежит увеличению аммониогенеза вследствие введения в организм иона глутаминовой кислоты, так как известно, что в условиях ацидоза усиливается синтез аммиака в почках. Это подтверждается данными изучения действия препарата на выведение аммиака с мочой у тех же животных. Так, после односторонней нефрэктомии у контрольных животных значительно снижалась экскреция аммиака, несмотря на компенсаторное увеличение диуреза. У крыс, получивших калия глутаминат, выведение аммиака существенно не отличалось от контрольных животных.

Калия глутаминат оказывает истинный холеретический эффект — наряду с увеличением количества желчи, он способствует достоверному повышению концентрации желчных кислот.

При этом возрастает также содержание билирубина и холестерина в желчи. Калия глутаминат устранял явления интолерантности к гексеналу у старых крыс, кроликов и мышей. Тесная связь обмена глутаминовой кислоты с процессами цикла трикарбоновых кислот обеспечивает ей активное участие в реакциях холестеринового обмена. Этим объясняется повышение экскреции с желчью холестерина и желчных кислот у крыс после введения калия глутамината.

Противосудорожное действие калия глутамината исследовано в опытах на кроликах, мышах и крысах. Об интенсивности судорожной реакции судили по тяжести эпилептиформных судорожных припадков, вызываемых внутривенным введением амидопирина. Препарат вводили кроликам в дозе 48 мг/кг, крысам — 300 мг/кг, мышам — 220 мг/кг. Тяжесть возникавших судорожных припадков оценивали по 4-балльной системе: 4 балла — клонико-тонические судороги со смертельным исходом, 3 — без летального исхода, 2 — выраженная беговая реакция, 1 — слабо выраженная двигательная реакция. Сравнивалось противосудорожное действие калия глутамината и глутаминовой кислоты, вводимых в одинаковых дозах.

Калия глутаминат обладал более выраженным проти- восудорожным действием, чем глутаминовая кислота. Средняя тяжесть экспериментальных судорожных припадков у мышей оценивалась в (1,70±0,62) балла, у животных, получавших глутаминовую кислоту, она составляла (0,79±0,52) балла (Р < 0,1), а у крыс, которым вводили калия глутаминат,— (0,44± 0,31) балла (Р < <0,05). Указанные различия в действии препаратов могут .быть связаны с нейротропным влиянием иона К+, входящего в состав калия глутамината, нормализацией внутриклеточного содержания калия в клетках мозга. Эффективность калия глутамината при экспериментальных аритмиях изучена в опытах. Для воспроизведения аритмии кроликам внутривенно вводили строфантин (0,15 и 0,2 мг/кг) и кальция хлорид (50 мг/кг). Через 15 с также внутривенно инъецировали калия глутаминат (1-я группа). Во 2-й группе калия глутаминат вводили ежедневно 5 дней. Проведено сравнительное изучение двух доз препарата — 25 и 12,5 мг/кг. У фиксированных на спине кроликов регистрировали ЭКГ в V грудном отведении непосредственно перед введением, а также через 15, 30, 60, 90 с, 2, 3, 5, 8, 10 мин и далее каждые 5 мин на протяжении 1 ч после введения строфантина или кальция клорида. До и через 5 мин после введения препаратов, с помощью которых воспроизводили аритмию, из ушной вены брали кровь и определяли в эритроцитах и плазме концентрацию калия, натрия и хлора. В опыт были взяты кролики двух возрастных групп — молодые (10—12 мес) и старые (4—4,5 года). Внутривенное введение калия глутамината в дозе 25 или 12,5 мг/кг не влияло на электрокардиограмму молодых кроликов. Калия глутаминат в дозе 25 мг/кг предупреждал возникновение аритмии, вызываемой хлоридом кальция. Противоаритмическое действие препарата проявлялось при однократном и длительном его введении. Сравнительное изучение влияния на строфантиновую аритмию кроликов калия глутамината и панангина, широко применяющегося в клинике для лечения нарушений сердечного ритма, показало, что антиаритмический эффект панангина был слабее, чем калия глутамината. Динамика концентрации электролитов в крови исследуемых животных зависела от дозы вводимых препаратов и коррелировала с изменением сердечной деятельности. Так, введение строфантина в дозе 0,15 мг/кг не вызывало значительных нарушений сердечного ритма и не сопровождалось изменением концентрации калия в эритроцитах и плазме. При увеличении дозы препарата до 20 мг/кг, наряду з изменением ритма сердца, достоверно снижалась концентрация калия в эритроцитах. Введение калия глутамината увеличивало содержание калия в эритроцитах у интактных кроликов и предупреждало изменения уровня калия в крови подопытных животных. Механизм ионотропного действия строфантина основан на блокаде Mg2+-3aBncnMofi, К+/Ка+-активируемой АТФ-азы мембраны миокардиальных клеток, отчего происходит замедление вхождения калия в клетку в стадии деполяризации и удлинение рефрактерного периода. В экспериментах установили, что сердечные гликозиды связываются с Na+/K+-ATO-a3ofi и не реагируют с другими функциональными группами плазматической мембраны миокардиальных клеток, т. е. мембранная Na+/K+-ATO-aaa является специфическим фармакорецептором сердечных гликозидов. Ими разработаны методы количественной оценки взаимодействия сердечных гликозидов с клеточными фармакорецепторами миокарда, позволившие установить, что снижение активности транспортной АТФ-азы мембран миокарда под влиянием строфантина пропорционально количеству связанных гликозидных рецепторов. Учитывая изложенное, мы изучали в опытах на крысах активность мембранных АТФ-аз миокардиальных клеток, в частности Са2+-АТФ-азы, локализованной на мембранах саркоплазматического ретикулума и осуществляющей активный транспорт ионизированного кальция из capкоплазмы в цистерны саркоплазматического ретикулума, и Na+/K+-AT-a3bi, обеспечивающей вхождение К+ в клетку и выход Na+ из клетки против градиента концентрации и являющейся гликозидным фармакорецептором плазматической мембраны миокарда. Исследования проведены на молодых и старых животных.

Активность транспортных АТФ-аз миокардиальных клеток у старых животных была ниже, чем у молодых. Cнижение активности Na+/K+- АТФ-азы, локализованной на плазматической мембране миокардиальных клеток, указывает на уменьшение с возрастом количества гликозидных фармакорецепторов. Результаты наших экспериментов in vitro подтвердили эти данные.

Добавление строфантина уменьшало активность Na+/K+-ATO-a3bi в миокарде у животных обеих групп. Однако снижение АТФ-азной активности на 50%, сопровождающееся токсическим эффектом, зависело от возраста животных. В миокарде старых крыс оно наблюдалось при дозах строфантина меньших, чем у молодых. Добавление ионов К+ уменьшало ингибирующий эффект строфантина на Ка+/К+-АТФ-азу у крыс обеих групп.

Наряду с возрастанием N-деметилазной активности мембран эндоплазматического ретикулума под влиянием калия глутамината увеличивалась концентрация микросомального белка печени у молодых и старых крыс. Полученные данные согласуются с результатами проведенных нами ранее исследований с использованием меченого глицина, при которых было установлено повышение скорости биосинтеза белка в печени крыс после курсового введения им калия глутамината, и данными литературы о стимулирующем влиянии глутаминовой кислоты на биосинтез белка.

Обнаружено повышение активности ряда ферментов в почках старых крыс при введении калия глутамината.

Особенности фармакокинетики лекарств в старом организме в значительной мере определяются возрастными изменениями их почечной элиминации. Клеточные механизмы почечной элиминации лекарственных препаратов обусловлены соотношением процессов клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Они зависят от состояния ферментных систем, обеспечивающих активный транспорт в дистальных отделах почечных канальцев — транспортной АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы.

У старых крыс повышение под влиянием калия глутамината активности K+/Na+-АТФ-азы и сукцинатдегидрогеназы в почках ускоряет течение ионообменных процессов и улучшает условия выведения лекарственных веществ почками. В механизме почечной элиминации гидрофобных лекарств играет роль состояние плазматических мембран почечных клеток, в первую очередь их липидный компонент. Усиливающиеся с возрастом процессы перекисного окисления липидов нарушают стабильность мембран, изменяет условия почечной секреции.

Калия глутаминат снижал уровень малонового диальдегида в микросомальной фракции почек старых крыс с (5,1 ±0,02) нмоль/мг до (3,9±0,03) нмоль/мг, что может свидетельствовать о стабилизирующем действии препарата на биологические мембраны (путем подавления активности перекисного окисления липидов мембран) в организме в старости.

Таким образом, калия глутаминат повышает у старых животных активность некоторых ферментов эндоплазматического ретикулума печени, метаболизирующих веществ эндогенного и экзогенного происхождения и микросомальных ферментов почек, осуществляющих их элиминацию, что способствует улучшению условий биотрансформации лекарств в организме в старости. Эти данные обосновывают целесообразность применения калия глутамината в комплексной терапии больных пожилого возраста.

Стимулирующее влияние калия глутамината на биосинтез белка, его эффективность как антиоксиданта и стабилизатора биомембран позволяют считать перспективным использование препарата в качестве средства, замедляющего течение процессов старения.

Клиническое изучение

Клиническое изучение калия глутамината, согласно решению Фармакологического комитета, проведено в отделениях Института геронтологии АМН. Препарат назначали людям пожилого возраста с физиологическим типом старения и больным с умеренно выраженным атеросклеротическим аортокардиосклерозом с экстрасистолической формой аритмии. У них нормализовался электролитный обмен, достоверно увеличилось содержание калия и снизилась концентрация натрия в эритроцитах.

Полученные данные подтвердили установленный в эксперименте диуретический эффект калия глутамината. Он может быть обусловлен не только осмотическим диурезом, вызванным калиевой нагрузкой, но и благоприятным воздействием препарата на функцию почек. Было обнаружено также нормализующее влияние калия глутамината на кислотно-щелочной баланс старого организма. Противоаритмический эффект калия глутамината при клиническом изучении был оценен как удовлетворительный.

После курса приема препарата (суточная доза 2,0) у 56,2% больных атеросклеротическим кардиосклерозом с экстрасистолической аритмией наблюдался выраженный противоаритмический эффект. При комплексном исследовании этих больных (поли- и баллистокардиография) отмечено улучшение сократительной способности миокарда.

В настоящее время завершено клиническое изучение калия глутамината в ряде клиник, являющихся базами Фармакологического комитета, результаты которого подтвердили высокую фармакологическую активность препарата.

Видео:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.
Создание сайта: веб-студия "Квітка на камені"