медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам

Ингибиторы КОМТ

В терапии болезни Паркинсона важны ингибиторы КОМТ – относительно новая группа противопаркинсонических средств, включающая энтакапон и толкапон. Механизм их действия и эффективность примерно одинаковы, но они различаются по фармакокинетике и спектру нежелательных эффектов.

Механизмы действия и фармакологические эффекты ингибиторов КОМТ

Энтакапон и толкапон являются специфическими обратимыми ингибиторами КОМТ – фермента, метаболизирующего леводопу и дофамин до фармакологически неактивных соединений. Ингибирование КОМТ подавляет скорость метаболизации леводопы на периферии, увеличивая концентрацию леводопы, а значит, и дофамина в ЦНС. При ПЭТ с аналогом леводопы – флюородопой после однократного приема энтакапона зарегистрировано значительное увеличение фракции неметаболизированной флюородопы как у пациентов с болезнью Паркинсона, так и у здоровых добровольцев.

Препараты ингибируют КОМТ на периферии, не влияют на активность церебральной КОМТ. Энтакапон и толкапон увеличивают период полувыведения леводопы, не повышают максимальную концентрацию леводопы в крови, время ее достижения. Назначение ингибиторов КОМТ в комбинации с леводопой и карбидопой потенцирует эффект леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона и препятствует развитию феномена «истощения дозы» (wearing-off). В терапевтических дозах энтакапон минимально влияет на метаболизм адреналина и норадреналина.

Фармакокинетика ингибиторов КОМТ

При приеме внутрь оба препарата быстро всасываются. Прием пищи может замедлять абсорбцию толкапона и снижать его биодоступность. Максимальная концентрация энтакапона в крови достигается через 0,7-1,3 ч, толкапона – через 2 ч. Биодоступность энтакапона в дозе 200 мг составляет 36% у здоровых участников эксперимента. Этот показатель значительно увеличивается при нарушении печени (алкогольном циррозе). Биодоступность толкапона несколько выше – 60%. Оба препарата практически полностью (более 98%) связываются белками плазмы крови. Препараты плохо проникают в ткани, их объемы распределения невелики и составляют 0,12 л/кг для толкапона и 0,4 л/кг для энтакапона. Элиминация энтакапона описывается в основном двумя фазами: β-фаза составляет около 90% элиминации и γ-фаза – около 10%. Период полувыведения энтакапона (по β-фазе элиминации) после внутривенного введения составляет около 0,5-0,7 ч; по γ-фазе – 2,4-3,5 ч. Продолжительность действия энтакапо-на невелика (около 2 ч), поэтому обычно его принимают одновременно с каждой таблеткой комбинированного препарата леводопы. Период полувыведения толкапона при приеме внутрь составляет 1,8-3,3 ч. Его действие продолжается несколько дольше, чем энтакапона, и его можно назначать 2-3 раза/сутки. Оба препарата практически полностью метаболизируются в организме, и лишь незначительное их количество экскрети-руется почками в неизмененном виде (менее 1%). Энтакапон выделяется в основном с желчью. Около 60% толкапона экскретируется мочой. Даже при умеренно выраженном циррозе печени наблюдается снижение клиренса толкапона на 50%.

Место в терапии

Основным показанием к использованию препаратов данной группы служит болезнь Паркинсона. Препараты используют преимущественно в качестве дополнительных средств к препаратам леводопы.

Переносимость и побочные эффекты

В результате применения ингибиторов КОМТ могут развиваться те же побочные явления, что при лечении леводопой, поскольку эти препараты увеличивают уровень леводопы в плазме крови и мозге. Дофаминергические побочные явления включают дискинезии, головокружение, ортостатическую гипотензию, галлюцинации, тошноту и бессонницу. К наиболее распространенным побочным явлениям энтакапона принадлежат дискинезии, особенно часто наблюдаемые в первые недели применения препарата. По мере снижения дозы леводопы частота дискинезий уменьшается. Тошнота, также часто отмечаемая при применении энтакапона, редко приводит к прекращению лечения.

К наиболее распространенным недофаминергическим побочным явлениям относят диарею, боли в животе, запор, обесцвечивание мочи. По сравнению с плацебо при применении энтакапона достоверно более часто отмечено лишь обесцвечивание мочи.

Опасный побочный эффект толкапона – гепатотоксичность. При его применении почти у 2% больных наблюдалось повышение активности трансаминаз, описаны случаи развития фульминантного гепатита с летальным исходом. Поэтому толкапон рекомендуют назначать только в случае неэффективности других препаратов.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

При присоединении ингибиторов КОМТ к противопаркинсонической терапии (леводопа или ее сочетание с другими средствами, например с агонистами дофаминергических рецепторов) может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Возможно усиление выраженности ортостатической гипотензии, вызываемой леводопой. Вероятно усиление действия препаратов, метаболизирующихся при участии КОМТ.

Учитывая возможное гепатотоксическое действие толкапона, необходим обязательный контроль активности печеночных ферментов до начала лечения препаратом и через каждые 6 нед на фоне лечения в первые 6 мес. При появлении желтухи или повышении активности трансаминаз больше чем в 10 раз толкапон рекомендуют отменить. Упорная и тяжелая диарея также вызывает необходимость отмены толкапона.

Во избежание нейролептического синдрома (ригидность мышц, повышение температуры тела, изменение психического состояния) при резком снижении доз ингибиторов КОМТ, отмене обоих препаратов необходимо увеличить суточную дозу леводопы.

Взаимодействие

Энтакапон не влияет на метаболизм экзогенно принимаемых катехоламинов. Препарат также не потенцирует возникновение нарушений функций сердечно-сосудистой системы при назначении с ингибиторами МАО или имипрамином. Минимальный интервал между приемом энтакапона и препаратов железа составляет 3 ч.

Одновременное назначение толкапона с леводопой + бенсеразидом повышает концентрацию бенсеразида в плазме крови.

Видео:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.
Создание сайта: веб-студия "Квітка на камені"