медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам

Иммуносупрессивные препараты

В последние годы одобрен ряд новых иммуносупрессивных препаратов для применения у реципиентов. Кроме того, некоторые новые лекарства проходят клинические испытания или доклинические исследования. В настоящей статье описано клиническое применение иммуносупрессивных препаратов, утвержденных FDA.

Доступность многочисленных альтернативных иммуносупрессивных препаратов позволяет приспособить иммуносупрессию под потребности конкретного пациента на основании его или ее иммунной активности и подверженности токсическим эффектам.

Индукция иммуносупрессии

Ранняя посттрансплантационная дисфункция почек, также известная как отсроченная функция трансплантата, часто встречается после пересадки трупной почки и ассоциируется с низкими кратко- и долгосрочной жизнеспособностью трансплантата. Основные принципы современной иммуносупрессивной терапии включают применение ингибиторов кальциневрина, обладающих нефротоксичностью. Поэтому разработана схема последовательной индукции, согласно которой во время дисфункции трансплантата вводят антилимфоцитарные антитела, что позволяет отложить применение нефротоксичного ингибитора кальциневрина до восстановления почки после посттрансплантационной дисфункции.

Для индукции иммуносупрессии используют или поликлональные антитела против Т-клеток человека (антилимфоцитарный глобулин, АТГ), или моноклональные антитела к CD3+ Τ-клеткам (OKT3). Недавно FDA также одобрило применение гуманизированных анти-ИЛ2-рецепторных антител, они используются для индукции во многих медицинских центрах. Последнее более детально описано ниже. Индукцию проводят в комбинации с поддержанием иммуносупрессии в течение 7-14 дней, после чего поддержание иммуносупрессии продолжается.

Поликлональные антитела

Поликлональные антитела к лейкоцитам человека получают иммунизацией лошадей или кроликов человеческой лимфоидной тканью, в основном тимоцитами, и затем собирают иммунную сыворотку для получения g-глобулиновой фракции. Иммунную сыворотку очищают от нежелательных антител, таких как антиэритроцитарные, антитромбоцитарные и стромальные антитела.

Для клинического применения доступны две лекарственные формы поликлональных антител. Одна из них называется ATGAM (лошадиный АТГ), а другая – тимоглобулин (кроличий АТГ). После введения АТГ резко уменьшается число циркулирующих лимфоцитов и Т-клеток, вероятно, вследствие лизиса лимфоцитов или фагоцитоза ретикулоэндотелиальной системой. АТГ обычно применяется как компонент индукции иммуносупрессии или для лечения стероидрезистентного острого отторжения.

К характерным побочным эффектам иммуносупрессивных препаратов АТГ относят лихорадку, озноб и артралгию вследствие инфузии чужеродного белка. Тромбоцитопению и лейкопению часто наблюдают в связи с наличием антитромбоцитарных и антилейкоцитарных антител. Временами развивается сывороточная болезнь или анафилаксия. На фоне лечения с помощью АТГ повышается заболеваемость оппортунистическими инфекциями, такими как цитомегаловирус.

Моноклональные антитела

OKT3

ОКТ3 – это моноклональные антитела, направленные против антигенного комплекса CD3, обнаруживаемого на всех зрелых Т-клетках. ОКТ3 связывает CD3 человеческих Т-клеток и вызывает эндоцитоз TCR, на клеточной поверхности данный рецептор исчезает. Т-клетки становятся неэффективными и в течение часа опсонизируются и удаляются ретикулоэндотелиальной системой из кровообращения.

ОКТ3 элиминирует CD3+ Τ-клетки, а также Т-лимфоциты с прочими поверхностными маркерами (CD4, CD8, CD11). В течение нескольких дней в системе кровообращения вновь появляются Т-клетки, несущие CD4, CD8 и CD11, однако CD3 отсутствует, вследствие чего лимфоциты не эффективны. Они называются модулируемыми клетками. CD3+ Τ-клетки могут опять появиться в системе циркуляции в течение курса ОКТ3 позднее, поскольку образуются нейтрализирующие антитела.

В оригинальном многоцентровом исследовании, проведенном в США, эпизоды острого отторжения были купированы у 94% больных, получавших ОКТ3, по сравнению с 75% случаев внутривенного применения метилпреднизолона. В связи с глубоким истощением Т-клеточного звена и соответствующим риском оппортунистической инфекции, ОКТ3 во многих центрах предназначают для лечения стероидрезистентного отторжения.

ОКТ3 ежедневно вводят внутривенно в течение 10-14 дней. Побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов наиболее характерны в первые 2 дня терапии и включают лихорадку, тренор, дрожь, одышку, стридор и отек легких. Перечисленные неблагоприятные явления, называемые синдромом высвобождения цитокинов, вызываются внезапным выбросом в кровоток из Т-клеток таких медиаторов, как ФНО, ИЛ-2 и ИФН-g. Симптомы обычно ослабляются на фоне поддержания эуволемического состояния и предварительного назначения метилпреднизолона внутривенно в высоких дозах.

Анти-Tac антитела

Анти-Тас антитела соединяются с субъединицей P55 рецептора ИЛ-2 и блокируют формирование высокоаффинной цепочки рецептора и последующую активацию Т-клеток интерлейкином-2. Для клинического применения доступны две формы анти-Тас антител: иммуносупрессивные препараты даклизумаб (зенапакс) и басиликсимаб (симулект).

Даклизумаб – это иммуносупрессивный препарат гуманизированных моноклональных антител, который связывает a-цепочку человеческого рецептора ИЛ-2. В многоцентровом исследовании данное средство, применяемое как часть тройной иммуносупрессии, значительно снижало частоту острого отторжения. При применении даклизумаба неблагоприятные эффекты наблюдались редко.

Басиликсимаб – это моноклональная «химера» мышиных и человеческих антител, которая связывается с высокоаффинной цепочкой рецептора ИЛ-2. Данное специфическое взаимодействие басиликсимаба и рецептора ИЛ-2 конкурентным путем ингибирует ИЛ-2-опосредованную активацию Т-клеток. В многоцентровом испытании иммуносупрессивных препаратов, проведенном в США, установлено, что острое отторжение трансплантатов почек происходит существенно реже, если препарат используют в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами.

Поддержание иммуносупрессии

В центрах трансплантации используют разнообразные протоколы иммуносупрессии. Двойная терапия иммуносупрессивными препаратами обычно включает ингибитор кальциневрина и глюкокортикоиды. Тройная терапия, как правило, состоит из ингибитора кальциневрина, глюкокортикоидов и антиметаболического средства (микофенолат мофетил или азатиоприн). Во многих центрах трансплантации отдают предпочтение микофенолат мофетилу, по эффективности превосходящему азатиоприн.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды, первые иммунодепрессанты, примененные при трансплантации органов, все еще играют важную роль в иммуносупрессивной терапии, в особенности как первая линия лечения в целях профилактики криза отторжения. Они ингибируют экспрессию некоторых цитокинов (например, ИЛ-1, -2, -3 и -6, ФНО-a и ИФН-g). Блокада антигенпредставляющими клетками экспрессии ИЛ-1 и ИЛ-6 имеет особое значение, поскольку перечисленные цитокины обеспечивают передачу критических сигналов для экспрессии ИЛ-2 активированными Т-клетками. Глюкокортикоиды также вызывают лимфопению вследствие перераспределения лимфоцитов из сосудистого русла в лимфоидные ткани. Более того, кортикостероиды ингибируют миграцию макрофагов.

Побочные эффекты глюкокортикоидов многочисленны. Они характерны для больших доз иммуносупрессивных препаратов, на фоне малых доз неблагоприятное действие резко уменьшается. По мере совершенствования поддержки иммуносупрессии, осуществляемой новыми препаратами, такими как микофенолат мофетил, такролимус и сиролимус, расширяются возможности для безопасного прекращения долгосрочной терапии глюкокортикоидами.

Азатиоприн

Азатиоприн оставался основой иммуносупрессии у реципиентов трансплантата, пока циклоспорин, ингибитор кальциневрина, не был одобрен FDA в 1983 г. Азатиоприн, аналог пурина, ингибирует синтез соответствующих нуклеотидов. Сейчас препарат широко используется как компонент тройной терапии для профилактики острого отторжения. Тем не менее, когда FDA одобрило применение микофенолата мофетила, использование азатиоприна сократилось. Характерные побочные эффекты рассматриваемого средства в основном обусловлены угнетением костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и макроцитарной анемией. Азатиоприн временами также вызывает дисфункцию печени и алопецию.

Микофенолата мофетил

Микофенолат мофетил (селлсепт) в 1995 г. был одобрен FDA как средство для поддержания иммуносупрессии. Активная составляющая, микофенольная кислота, ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу – фермент, лимитирующий скорость реакции пуринового синтеза de novo в Т- и В-клетках. Рассматриваемый препарат также блокирует пролиферацию данных клеток, ингибирует формирование антител и образование цитотоксических Т-клеток и приводит к снижению экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах.

В трех крупных рандомизированных испытаниях иммуносупрессивных препаратов у реципиентов почки показано значительное уменьшение острого отторжения при применении микофенолата мофетила по сравнению с азатиоприном или плацебо. Для рассматриваемого препарата характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея), угнетение костного мозга (лейкопения) и повышение частоты ЦМВ-инфекции с инвазией в ткани.

Циклоспорин

Оригинальная лекарственная форма циклоспорина (Sandimmune), утвержденная FDA в 1983 г., внесла существенный вклад в уменьшение частоты острого отторжения, продление выживаемости пациентов и сроков жизнеспособности трансплантатов всех типов паренхиматозных органов. Циклоспорин в форме микроэмульсии (неорал) внедрен в практику в 1995 г. Характеризуется большей биодоступностью, меньшей вариабельностью у разных и одного и того же пациента, его абсорбция в меньшей степени зависит от желчных кислот. При использовании неорала биодоступность повышается с 15% до 30%.

Циклоспорин формирует комплекс с соответствующим цитоплазматическим рецепторным белком (циклофилин) и затем связывает кальциневрин. В норме функция кальциневрина состоит в дефосфорилировании определенных ядерных регуляторных белков, таких как NF-AT, и повышении проницаемости ядерной мембраны. Соответственно, ингибирование кальциневрина нарушает экспрессию ряда генов, играющих решающую роль в активации Т-клеток, включая гены, отвечающие за ИЛ-2 и его рецептор. Кроме того, циклоспорин также усиливает экспрессию TGF-b, который также ингибирует образование ИЛ-2 и образование цитотоксических Т-клеток. Повышенная экспрессия TGF-b влечет развитие интерстициального фиброза – основного признака циклоспорин-индуцированной нефротоксичности.

Мониторинг уровня циклоспорина в крови имеет особое значение, поскольку его метаболизм у различных пациентов варьирует. Обычно измеряют нижние значения концентрации, которые четко коррелируют с терапевтическим окном циклоспорина. Уровень иммуносупрессивного препарата можно определить с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, радиоиммунного анализа или флуоресцентного поляризационного иммуноанализа. Последний из перечисленных методов наиболее популярен и широко распространен вследствие простоты и скорости выполнения.

Побочные эффекты циклоспорина включают нефротоксичность, гепатотоксичность, гипертрихоз, гипертрофический гингивит, гиперлипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, тремор, гиперурикемию и подагру, гиперкалиемию, гипомагниемию, тромбоэмболию и тромботическую микроангиопатию. Нефротоксичность – наиболее важный побочный эффект, зависит от дозы. Иммуносупрессивный препарат приводит к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации за счет обратимой вазоконстрикции приносящих артериол. Циклоспорин также усиливает интерстициальный фиброз почек.

Такролимус

Иммуносупрессивный препарат Такролимус (програф), ранее известный как FK506, по строению относится к макролидам, выделен из Streptomyces tsukubaensis. Обладает многими общими с циклоспорином особенностями. Тем не менее, такролимус не менее чем в десять раз эффективнее циклоспорина на основании дозировок.

Рассматриваемый иммуносупрессивный препарат блокирует механизм активации Т-клеток аналогично циклоспорину. В отличие от последнего, абсорбция такролимуса в тонкой кишке не зависит от желчных солей. Равно как циклоспорин, он связывается со специфическим цитоплазматическим белком (FKBP), полученный комплекс блокирует действие кальциневрина и нарушает высвобождение ИЛ-2 и его рецептора.

В клинических испытаниях по пересадке трупной почки в США сравнивали такролимус и циклоспорин. Применение первого из них сопровождалось существенным уменьшением частоты острого отторжения. Рандомизированные исследования иммуносупрессивных препаратов как в США, так и в Европе, также выявили более низкую частоту отторжения после пересадки печени, однако выживаемость пациентов и срок жизнеспособности трансплантата не увеличились.

Побочное действие такролимуса не отличается от циклоспорина. Частота нефротоксичности аналогичная. Сообщается о несколько более высокой частоте нефротоксичности и впервые выявленного сахарного диабета на фоне такролимуса, а гиперлипидемия, гирсутизм и гипертрофический гингивит наблюдают значительно реже.

Сиролимус

Иммуносупрессивный препарато Сиролимус (рапамун), ранее известный как рапамицин, относится к макролидным антибиотикам, продемонстрировал выраженную иммуносупрессивную активность, что сопровождается продлением срока жизнеспособности аллотрансплантата в животных моделях. Сиролимус соединяется с цитоплазматическим связывающим протеином (FKBP), формируя комплекс сиролимус-FKBP. Он не блокирует кальциневрин; скорее вовлекает белок-определяемую мишень для рапамицина (mTOR). Комплекс протеинов, в свою очередь, нарушает способность цитокинов вызывать переход Т-клеток в цикл клеточного деления. Наиболее частыми побочными эффектами являются тромбоцитопения и гиперлипидемия. Сиролимус широко используется в сочетании с ингибитором кальциневрина.

Видео:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.
Создание сайта: веб-студия "Квітка на камені"