Фитоменадион показан при дефиците витамина К, чаще всего при лечении варфарином и отравлении родентицидами длительного действия (например, бродифакумом).
Химические свойства
Витамин К представляет собой жирорастворимый витамин, существующий в природе по меньшей мере в двух формах. Витамин К1 (филлохинон; препарат — фитоменадион) — единственная форма, синтезируемая растениями и водорослями; он составляет основную часть пищевого витамина К. Витамин К2 представляет собой смесь соединений (менахинонов), синтезируемых бактериями.
Суточная потребность
Суточная потребность витамина К у человека невелика. Департамент по пищевым продуктам и питанию рекомендует взрослым прием 1 мкг/кг филлохинона ежедневно.
Фармакокинетика пищевого витамина К
Из ЖКТ витамин К (филлохинон и менахиноны) всасывается в присутствии желчных кислот, свободных жирных кислот, моноглицеридов. Он попадает в лимфатические сосуды, а затем в кровоток в составе хиломикронов и захватывается гепатоцитами. В плазме витамин К находится в основном в виде филлохинона, а в печени доля филлохинона составляет лишь 10%, а остальное приходится на менахиноны.
Механизм действия витамина К и фитоменадиона
Активация протромбина, факторов VII, IX, X, протеинов С, S требует гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты. Для этой реакции необходим витамин К. Биологической активностью обладает лишь его восстановленная (гидрохиноновая) форма. В ходе карбоксилирования она превращается в эпоксидную, которая возвращается в гидрохиноновую в двухступенчатой реакции, ингибируемой варфарином.
Причины и диагностика дефицита витамина К
Дефицит витамина К возникает при его недостатке в пище, нарушении всасывания и метаболизма. Диагностика обычно основывается на выявлении удлинения протромбинового времени (МНО), отражающего дефицит определенных факторов свертывания.
Патогенез дефицита витамина К при отравлениях
Непрямые антикоагулянты нарушают метаболизм витамина К, вызывая накопление его неактивного эпоксида. Варфарин необратимо ингибирует витамин-К-эпоксидредуктазу и хинонредуктазу, которые переводят витамин в активную гидрохиноновую форму. Еще более мощными ингибиторами этих ферментов являются непрямые антикоагулянты длительного действия. Свойствами антагонистов витамина К обладают также салицилаты и цефалоспорины, содержащие N-метил-тиотетразольную группу (например, латамоксеф и цефамандол). Так как восстановления витамина К в активную форму в присутствии антагонистов не происходит, должна проводиться заместительная терапия в адекватных дозах.
Лекарственные формы
Из всех имеющихся в продаже форм витамина К при отравлениях непрямыми антикоагулянтам и должен использоваться только фитоменадион.
Пути введения и побочные эффекты
Хотя фитоменадион можно вводить и парентерально, для поддерживающего лечения предпочтителен прием внутрь. В этом случае практически никогда не бывает побочных эффектов (кроме чрезмерного снижения МНО у больных, нуждающихся в лечении антикоагулянтами). Введение фитоменадиона в/в иногда дает опаснейшие анафилактоидные реакции. Возможно, безопасной альтернативой станут разрабатываемые сейчас липосомные формы витамина К.
Время наступления эффекта фитоменадиона
Время до возвращения МНО к безопасному или терапевтическому уровню сильно колеблется и зависит от скорости всасывания фитоменадиона, его сывороточной концентрации и времени, требующегося для синтеза активных факторов свертывания. Снижение МНО может затянуться на сутки, хотя часто начинается уже в первые часы. Для поддержания целевого значения МНО важно учитывать Т1/2 фитоменадиона и антикоагулянта и поддерживать должную сывороточную концентрацию фитоменадиона. При в/в введении МНО снижается непредсказуемо быстрее. Сравнение перорального и парентерального введения фитоменадиона при передозировке непрямых антикоагулянтов без тяжелой кровоточивости показало, что при МНО 6—10 эффективность этих путей одинакова, но при в/в введении чаще происходит чрезмерное снижение до МНО < 2.
Способ применения, дозы фитоменадиона
Оптимальная схема введения фитоменадиона не установлена. Описанные случаи отравления непрямыми антикоагулянтами длительного действия требовали его введения в дозе 50—250 мг/сут в течение нескольких недель, а при передозировке варфарина обычно достаточно однократного введения 1 — 10 мг препарата. При умышленном отравлении варфарином или непрямыми антикоагулянтами длительного действия представляется разумным назначение на 1 —2 дня по 25—50 мг фитоменадиона 3—4 раза в сутки, то есть по 5— 10 таблеток фитоменадиона (по 5 мг) каждые 6—8 ч. Доза корректируется по МНО. При МНО < 2 дозу фитоменадиона постепенно уменьшают зависимо от уровня фактора VII. В/в фитоменадион вводят при тяжелых, в том числе угрожающих жизни, кровотечениях независимо от уровня МНО. При этом по показаниям переливают также свежезамороженную плазму либо вводят препараты факторов протромбинового комплекса или эптаког альфа. В/в введение фитоменадиона разумно начинать с 10 мг. Для снижения риска анафилактоидных реакций взрослым препарат разводят 5% глюкозой, 0,9% NaCl или 0,9% NaCl с 5% глюкозой и вводят со скоростью не больше 1 мг/мин. На случай анафилактоидных реакций следует заранее принять меры предосторожности.
Так как фитоменадион действует недолго, его введение повторяют 2—4 раза/сутки. Независимо от пути введения действие препарата сказывается не сразу.