Фитоменадион

Фитоменадион показан при дефиците витамина К, чаще всего при лечении варфарином и отравлении родентицидами длительного действия (например, бродифакумом).

Химические свойства

Витамин К представляет собой жирорастворимый витамин, сущест­вующий в природе по меньшей мере в двух формах. Витамин К1 (филлохинон; препарат — фитоменадион) — единственная форма, синтези­руемая растениями и водорослями; он составляет основную часть пи­щевого витамина К. Витамин К2 представляет собой смесь соединений (менахинонов), синтезируемых бактериями.

Суточная потребность

Суточная потребность витамина К у человека невелика. Департамент по пищевым продуктам и питанию рекомендует взрослым прием 1 мкг/кг филлохинона ежедневно.

Фармакокинетика пищевого витамина К

Из ЖКТ витамин К (филлохинон и менахиноны) всасывается в при­сутствии желчных кислот, свободных жирных кислот, моноглицери­дов. Он попадает в лимфатические сосуды, а затем в кровоток в составе хиломикронов и захватывается гепатоцитами. В плазме витамин К на­ходится в основном в виде филлохинона, а в печени доля филлохинона составляет лишь 10%, а остальное приходится на мена­хиноны.

Механизм действия витамина К и фитоменадиона

Активация протромбина, факторов VII, IX, X, протеинов С, S требу­ет гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты. Для этой реакции необходим витамин К. Биологической активностью обладает лишь его восстановленная (гидрохиноновая) форма. В ходе карбоксилирования она превращается в эпоксидную, которая возвра­щается в гидрохиноновую в двухступенчатой реакции, ингибируемой варфарином.

Причины и диагностика дефицита витамина К

Дефицит витамина К возникает при его недостатке в пище, нарушении всасывания и метаболизма. Диагностика обычно основывается на вы­явлении удлинения протромбинового времени (МНО), отражающего дефицит определенных факторов свертывания.

Патогенез дефицита витамина К при отравлениях

Непрямые антикоагулянты нарушают метаболизм витамина К, вызы­вая накопление его неактивного эпоксида. Варфарин необратимо ин­гибирует витамин-К-эпоксидредуктазу и хинонредуктазу, которые пе­реводят витамин в активную гидрохиноновую форму. Еще более мощ­ными ингибиторами этих ферментов являются непрямые антикоагу­лянты длительного действия. Свойствами антагонистов витамина К обладают также салицилаты и цефалоспорины, содержащие N-метил-тиотетразольную группу (например, латамоксеф и цефамандол). Так как восстановления витамина К в активную форму в присутствии анта­гонистов не происходит, должна проводиться заместительная терапия в адекватных дозах.

Лекарственные формы

Из всех имеющихся в продаже форм витамина К при отравлениях не­прямыми антикоагулянтам и должен использоваться только фитоменадион.

Пути введения и побочные эффекты

Хотя фитоменадион можно вводить и парентерально, для поддержи­вающего лечения предпочтителен прием внутрь. В этом случае практи­чески никогда не бывает побочных эффектов (кроме чрезмерного сни­жения МНО у больных, нуждающихся в лечении антикоагулянтами). Введение фитоменадиона в/в иногда дает опаснейшие анафилактоидные реакции. Возможно, безопасной альтернативой станут разрабаты­ваемые сейчас липосомные формы витамина К.

Время наступления эффекта фитоменадиона

Время до возвращения МНО к безопасному или терапевтическому уровню сильно колеблется и зависит от скорости всасывания фитоменадиона, его сывороточной концентрации и времени, требующегося для синтеза активных факторов свертывания. Снижение МНО может затянуться на сутки, хотя часто начинается уже в первые часы. Для под­держания целевого значения МНО важно учитывать Т1/2 фитоменадиона и антикоагулянта и поддерживать должную сывороточную кон­центрацию фитоменадиона. При в/в введении МНО снижается непредсказуемо быстрее. Сравнение перорального и парентерального введения фитоменадиона при передозировке непрямых антикоагулян­тов без тяжелой кровоточивости показало, что при МНО 6—10 эффек­тивность этих путей одинакова, но при в/в введении чаще происходит чрезмерное снижение до МНО < 2.

Способ применения, дозы фитоменадиона

Оптимальная схема введения фитоменадиона не установлена. Описан­ные случаи отравления непрямыми антикоагулянтами длительного действия требовали его введения в дозе 50—250 мг/сут в течение не­скольких недель, а при передозировке варфарина обычно достаточно однократного введения 1 — 10 мг препарата. При умышленном отравлении варфарином или непрямыми антикоа­гулянтами длительного действия представляется разумным назначе­ние на 1 —2 дня по 25—50 мг фитоменадиона 3—4 раза в сутки, то есть по 5— 10 таблеток фитоменадиона (по 5 мг) каждые 6—8 ч. Доза коррек­тируется по МНО. При МНО < 2 дозу фитоменадиона постепенно уменьшают зависимо от уровня фактора VII. В/в фитоменадион вводят при тяжелых, в том числе угрожающих жизни, кровотечениях независимо от уровня МНО. При этом по показаниям переливают так­же свежезамороженную плазму либо вводят препараты факторов протромбинового комплекса или эптаког альфа. В/в введение фитомена­диона разумно начинать с 10 мг. Для снижения риска анафилактоидных реакций взрослым препарат разводят 5% глюкозой, 0,9% NaCl или 0,9% NaCl с 5% глюкозой и вводят со скоростью не больше 1 мг/мин. На случай анафилактоидных реакций следует заранее принять меры пре­досторожности.

Так как фитоменадион действует недолго, его введение повторяют 2—4 раза/сутки. Независимо от пути введения действие препарата сказывается не сразу.