Патология молочных желез всегда являлись одним из самых сложных направлений медицинской науки и практики. Хорошо известно, что основные фазы морфо-функционального формирования органа протекают постнатально и четко синхронизированы с периодами становления овуляторной и гормональной функций и реализацией репродуктивной функции. Наиболее выраженный скачок роста молочных желез происходит во время пубертатного периода, при беременности и лактации, а инволютивные преобразования ткани наступают в среднем после 40-летнего возраста и наиболее интенсивно протекают в постменопаузе. Развитие желез с периода установления овариального цикла осуществляется циклически, с активизацией во вторую фазу менструального цикла.
Значительное место в научных исследованиях в этой области отводилось физиологическим аспектам и нарушениям лактации. В частности, были существенно расширены представления о механизмах безусловно-рефлекторного выделения молока у женщин, выявлены особенности лактотрофной функции гипофиза в развитии гипогалактии у родильниц с акушерскими осложнениями, разработаны медикаментозные и немедикаментозные средства ее коррекции.
Последние годы характеризовались резким возрастанием частоты гиперпластических процессов и рака молочных желез. Вероятно, это связано с прогрессирующим ростом болезней цивилизации, ассоциированных с метаболическими нарушениями (ожирением, гипертонической болезнью, гиперлипидемией, гиперинсулинемией, сахарным диабетом), экологическим неблагополучием, особенностями осуществления репродуктивной функции, психогенными нагрузками. Наибольший вес среди доброкачественной патологии молочной железы составляет мастопатия или фибрознокистозная болезнь.
В течение последних лет проведены научно-исследовательские работы, посвященные изучению факторов риска, механизмов развития, диагностике и прогнозированию фиброзно-кистозной мастопатии http://mammoleptin.ru/klinicheskiyeissledovaniya/klinissledovanie.html. Их отличает комплексный, полиметодический подход, при котором использованы самые современные морфологические (в том числе иммуногистохимические), ультразвуковые (в том числе допплерометрия с цветным допплеровским картированием) и гормональные методы исследования.
В проведенных исследованиях удалось выявить хронологические закономерности морфогенеза фиброзно-кистозной мастопатии. В частности, было показано, что с увеличением возраста происходит нарастание морфологических изменений тканей молочной железы, заключающееся в увеличении частоты гиперплазии эпителия с формированием солидных пролифератов, кистообразовании и фиброзировании внутридольковой стромы. Так, например, у женщин в пременопаузе наиболее неблагоприятный в прогностическом плане вариант фиброзно-кистозной мастопатии (атипическая гиперплазия) встречается в среднем в 5 раз чаще.
Основой изучения факторов риска развития мастопатии послужила идея о том, что характер патологического процесса в молочных железах определяется нарушением нормального течения их роста и развития. Во время беременности организация тканей молочных желез претерпевает значительные изменения. Под воздействием эстрогенов, прогестерона, пролактина, соматотропного гормона, инсулина, глюкокортикоидов происходит разрастание млечных протоков, пролиферация эпителия, образование новых, наиболее дифференцированных долек III и IV типов. Причем митотическая активность эпителия выражена в первом триместре беременности, а во второй ее половине начинают преобладать процессы дифференцировки, связанные с секреторной активностью клеток. Инволюция ткани молочных желез после лактации сопровождается активацией апоптоза клеток. Очевидно, что отсутствие беременности, родов и лактации у женщины приводит к преобладанию в структуре паренхимы молочных желез низкодифференцированных долек I и II типов, эпителий которых имеет наиболее высокую митотическую активность и потенциал к неопластической трансформации. Искусственный аборт же приводит к нарушению нормального хода гестационного развития тканей желез, в частности к отсутствию периода активной дифференцировки железистых элементов паренхимы.
Кроме этого, мастопатия часто сочетается с гиперпластическими процессами в других органах (миомой матки, гиперплазией эндометрия). У больных с пролиферативной формой мастопатии по сравнению с имеющими непролиферативную, миома матки диагностируется в 2 раза чаще. У большинства больных миомой матки 35-55 лет в молочных железах имеются гистологические признаки фибрознокистозных изменений. При этом наиболее часто встречаются их пролиферативные формы. Полученные данные позволили рассматривать миому матки в качестве клинического маркера пролиферативных форм фиброзно-кистозной мастопатии.
Патогенез фиброзно-кистозной мастопатии в течение многих десятилетий во всех странах являлся предметом исследований. Разрабатывались различные теории возникновения заболевания (воспалительная, неопластическая, гетеротопии, инволютивная, гормональная). С начала XX столетия многие отечественные и зарубежные исследователи указывали на большое значение гормональной функции яичников в патогенезе гиперпластических изменений в молочной железе. Понимание механизмов влияния гормонов на молочную железу существенно менялось в различные исторические периоды, а успехи в этой области были неразрывно связаны с достижениями эндокринологии, генетики, молекулярной биологии. Исследования последнего десятилетия дополнили эти представления сведениями о функции аутокринных и паракринных факторов в этих процессах. Тем не менее клинические и экспериментальные данные о роли гуморальных факторов в патогенезе фиброзно-кистозной мастопатии остаются весьма противоречивыми. Отчасти это обусловлено тем, что описанные экспериментальные парадигмы не вполне соответствуют «событиям», происходящим в молочной железе человека. В условиях эксперимента только приблизительно моделируются обычные физиологические и патологические ситуации, развивающиеся в организме человека. Имеются известные ограничения и недостатки исследований, проводимых в условиях in vitro. Более того, существуют данные о том, что молочная железа, прежде всего ее эпителиальный компонент, обладает высокой видовой специфичностью реакции на введение гормонов. Кроме этого, экстраполяция данных, полученных на культуре опухолевых клеток молочной железы, не всегда является оправданной для описания течения физиологических и развития доброкачественных гиперпластических процессов в органе.
Развитие мастопатии связывалось с высокой частотой ановуляторных циклов, с наличием недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла или избыточным содержанием или длительным воздействием отдельных гормонов и их метаболитов. Наибольшее число работ посвящено выявлению роли эстрогенов в развитии заболеваний молочных желез. В исследованиях, проведенных в Институте, доказана патогенетическая связь овариальной недостаточности и развития фиброзно-кистозной мастопатии. В частности, было показано, что у 2/3 больных пролиферативной формой фиброзно-кистозной мастопатии, независимо от их возраста, имеются признаки ановуляции или недостаточности желтого тела. Развитие заболевания происходит на фоне относительного преобладания эстрадиола, недостатка прогестерона, и, следовательно, высокой величины отношения их содержания в крови (Э/П). Полученные результаты позволили считать, что в основе развития пролиферативных форм заболевания лежит патофизиологический механизм, заключающийся в избыточном влиянии эстрогенов на ткани молочной железы без достаточного воздействия гормона желтого тела.
На основании иммуногистохимических исследований доказано, что у больных с пролиферативными формами заболевания в тканях молочной железы формируются очаговые пролифераты, характеризующиеся избыточным содержанием в клетках эстрогеновых рецепторов и повышенной их митотической активностью. Причем наиболее значимо усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов и увеличение количества очагов с усиленной митотической активностью клеток происходило при атипическом варианте гиперплазии.
Важным аспектом исследования явилось доказательство наличия нарушения регуляции апоптоза эпителиальных клеток при пролиферативных формах мастопатии, заключающегося в ослаблении антиапоптозного механизма в эпителии.
Известно, что функциональное состояние тканей молочных желез в значительной степени определяет особенности их сосудистой системы, интенсивность кровообращения. Так, при пролиферативных формах мастопатии, наряду с увеличением в паренхиме молочной железы числа артериальных сосудов, наблюдалось усиление экспрессии эндотелиального трансмембранного гликопротеида (фактора СD 31 или молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, РЕСАМ-1), который считается ранним и чувствительным маркером опухоль-ассоциированного ангиогенеза.
С помощью ультразвукового и допплерометрического исследования выявлен ряд физиологических особенностей тканей молочных желез. Выявлены циклические изменения паренхимы молочных желез, интенсивности ее кровообращения в течение менструального цикла и зависимость этих параметров от гормонемии. Результаты этих работ создали основы для неинвазивной диагностики гиперпластического процесса в молочной железе.
Полученные данные о факторах риска, механизмах развития фиброзно-кистозной мастопатии позволили существенно дополнить используемые методики для диагностики фиброзно-кистозной болезни высокоинформативными, неинвазивными показателями состояния молочных желез в разные фазы менструального цикла. Выявленные механизмы развития мастопатии позволяют формировать основные направления лекарственной терапии этого заболевания, в том числе патогенетического применения ряда гормональных препаратов (низкодозированных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, прогестерона и его производных, антиэстрогенов).
Возможности первичной профилактики фиброзно-кистозной мастопатии представляются проблематичными. Более эффективна вторичная профилактика, которая включает в себя скрининг рака молочных желез, а также диагностику и терапию предраковых и фоновых процессов. В силу этих обстоятельств изучение развития, диагностика и лечение фиброзно-кистозной мастопатии является важнейшей медико-социальной проблемой. Это обусловлено, прежде всего, тем, что ее пролиферативные формы являются факторами риска рака молочной железы. Кроме этого, у части пациенток мастопатия сопровождается выраженной клинической симптоматикой (масталгией, выделениями из сосков, изменением консистенции тканей), снижающей качество их жизни.
Таким образом, в течение последних лет начало формироваться новое направление — функциональная маммология, рассматривающая любые аспекты физиологии и патологии молочных желез как неотъемлемую часть изменений, происходящих в репродуктивной системе женщины.