Теоретически рассуждая, можно выдвинуть по крайней мере три толкования роли гиперхолестеринемии а патогенезе атеросклероза:
- повышение содержания холестерина является причиной развития или усиления липоидоза артерий;
- гиперхолестеринемия и активация липоидоза — не более как параллельные явления;
- гиперхолестеринемия является следствием липоидоза.
Вокруг двух последних точек зрения на значение гиперхолестеринемии в патогенезе атеросклероза группируются высказывания авторов, выступающих против роли холестерина в патогенезе атеросклероза. Одни из них утверждают, что высокое содержание холестерина при атеросклерозе является не более чем отражением липоидоза аорты и носит «транспортный» характер. Другие ссылаются на данные, согласно которым холестерин крови мобилизуется из депо не потому, что он первично поражает сосудистую стенку, а потому, что он откладывается по физическим законам, импрегнируя измененную поверхность сосуда как поверхность различных инородных тел (даже на внутренней поверхности сосудистых протезов — искусственных трубок из полиэтилена при операциях с заменой атеросклерозированных сосудов этими протезами). Третьи полагают, что уровень холестерина повышается вторично в связи со свойством этого вещества как защитного коллоида импрегнировать некробиотически измененную ткань, т. е. имеет место своеобразная мобилизация, наподобие той, которую испытывают некоторые белки при воспалительных процессах. Имеются даже высказывания, согласно которым холестерин в сосудистых стенках является продуктом синтеза с накоплением его в «пенистых клетках»; эти клетки (возможно, поступающие из других отделов ретикуло-эндотелиального аппарата), захватывая образующиеся в интиме холестерин и другие частицы липидов, разрушаясь, отдают их в кровь, чем повышают содержание липидов в кровяной сыворотке (теория Leary). Сторонников этой точки зрения на патогенез атеросклероза поддерживают и авторы, полагающие, что холестерин образуется в сосудистой стенке при нарушении в ней липолитических процессов и вымывается оттуда лимфой в кровь.
Нельзя отказать изложенным взглядам в остроумии и некотором правдоподобии. Действительно, каждый из них может быть подкреплен отдельными фактами или аналогиями. Но весьма трудно остановить на одном из них свой выбор для объяснения роли гиперхолестеринемии при атеросклерозе, если учесть всю проблему в целом. В самом деле, как можно понять с любой из только что изложенных точек зрения классический опыт с воспроизведением атеросклероза в опытах с введением холестерина извне? А между тем имеются и другие экспериментальные модели такого рода или близкие им. Если считать, что гиперхолестеринемия играет роль только как вторичный или параллельный феномен при атеросклерозе или даже является его результатом, то как понять несомненный клинический факт кардинальной важности: всевозможные патологические состояния, способствующие патогенеза атеросклероза (диабет, микседема), сопровождаются гиперхолестеринемией, те же состояния, которые протекают при низком холестерине, не имеют никакого влияния в смысле предрасположения к атеросклерозу. Как понять, что резкое учащение атеросклероза наблюдается в тех группах населения, которые потребляют с пищей много животного жира и у которых наблюдается более высокий уровень холестеринемии? Нам кажется несомненным, что из этого сопоставления можно сделать вывод о несостоятельности данных взглядов на значение гиперхолестеринемии при атеросклерозе.
Таким образом, следует считать, что гиперхолестеринемия при патогенезе атеросклероза имеет значение в том смысле, что она усиливает, активирует липоидоз артерий как одного из основных морфогенетических звеньев данной болезни. Само по себе повышение холестерина, как было сказано, не является при атеросклерозе постоянным и обязательным. Отсюда нужно сделать вывод, что липоидоз артерий может возникать и при нормальном холестерине. Хорошо аргументирует это заключение та часть опытов, в которых атеросклероз воспроизводился у кроликов при помощи длительного (на протяжении 1—2 лет) введения холестерина с пищей в таком малом количестве, которое не приводило к заметному повышению холестеринемии; следовательно, патогенез атеросклероза возможен и при нормальном холестерине, при повышенном же уровне его липоидоз развивается быстрее и сильнее. У человека развитие атеросклероза, несомненно, может наблюдаться и при нормальной холестеринемии, так как для отложения липидов в артериальной стенке может служить и то их количество, которое содержится в крови и в норме; при резком же увеличении их содержания темп липоидоза ускоряется. С этой точки зрения понятно, что люди, у которых уже в нормальных условиях имеется повышенный уровень в крови холестерина (при соответствующем наследственно-конституциональном предрасположении), более склонны к развитию атеросклероза, причем в более быстро прогрессирующей форме, нежели лица с низкой конституционально-наследственной холестеринемией. Более остро играно развивающийся атеросклероз коронарных артерий по сравнению с другими локализациями атеросклероза протекает при более частой и высокой гиперхолестеринемии. Поэтому надо считать правильным практический вывод некоторых американских авторов, согласно которому высокий уровень холестерина крови является одним из существенных факторов «риска» в смысле развития атеросклероза коронарных артерий.
Изложенная точка зрения о значении гиперхолестеринемии в патогенезе атеросклероза, конечно, хорошо согласуется и с данными экспериментальной патологии, эпидемиологическими материалами о значении питания, а также с общеклиническими наблюдениями, касающимися круга тех болезненных состояний, которые предрасполагают к атеросклерозу. Сам по себе данный феномен не имеет самодовлеющего значения в патогенезе атеросклероза; он является лишь результатом или отражением тех нарушений обмена (специально липидного), которые и приводят к периодическим или длительным нарушениям состава липидов крови и связанному с ними развитию липоидоза артерий.
Если теперь обратиться к рассмотрению этих нарушений метаболизма липидов при патогенезе атеросклероза, то возникает прежде всего вопрос, состоит ли сущность их в избыточном синтезе некоторых из них, особенно холестерина, или же в недостаточном распаде холестерина либо превращении его в другие вещества, или в ослаблении выделения липидов из организма. Каждая из отмеченных точек зрения имеет известное обоснование.
В пользу повышенного образования холестерина в организме при патогенезе атеросклероза может говорить только косвенное соображение, согласно которому при атеросклерозе не наблюдается опустошения холестериновых депо (например, в надпочечниках или в печени); наоборот, эти органы содержат большое количество холестерина, как и кровь, и артериальные стенки. Конечно, объем синтеза холестерина у людей изучать трудно. У животных же это изучение возможно при помощи современных методик с использованием радиоизотопов, но толкование результатов также оказывается сложным, поскольку определение синтеза производится в условиях массивного введения холестерина извне.
При избыточном поступлении в организм пищевого холестерина происходит торможение его синтеза в тканях и органах, в печени и кишечной стенке. В Институте терапии также изучали этот вопрос при патогенезе атеросклероза. Кроликам в разные сроки экспериментального атеросклероза, а также контрольным двукратно вводилась внутрибрюшинно меченная С14 уксусная кислота. Через 3 часа после инъекции животных забивали, затем определяли радиоактивность и содержание холестерина (дигитонитовым методом по Сперри) в кусочках печени и надпочечниках. Уже в самые ранние сроки кормления холестерином, т. е. уже через 3 дня, происходит значительное угнетение процесса синтеза холестерина в исследованных органах. При дальнейшем введении холестерина торможение синтеза усиливается. Характерно, что оно наблюдалось в этих опытах раньше, чем развивалась гиперхолестеринемия, и раньше, чем в исследованных органах происходило заметное накопление холестерина. Смысл этого феномена состоит, вероятнее всего, в том, что ослабление синтеза холестерина является реакцией на усиленное его введение извне, т. е. в этом сказывается своеобразная регуляция холестеринового обмена.
Исследован при экспериментальном атеросклерозе и синтез белка. Для этой цели они воспользовались метионином, содержащим радиоактивную серу. Через 12 часов после инъекции меченого метионина животных забивали и из определенных органов выделяли белки, в которых после соответствующей обработки определялась радиоактивность; радиоактивность отражала переход свободных аминокислот (в данном случае метионина) в состав белка, т. е. процессы его синтеза. Радиоактивность в крови, надпочечниках, почках и сердечной мышце сначала была немного усиленной, а затем по мере кормления животных холестерином заметно понижалась. Распад же белка в различных органах (особенно в стенке аорты), наоборот, оказывается усиленным.
Возможно, что и этот процесс отражает компенсаторную реакцию организма при патогенезе атеросклероза. Может быть, характерное для атеросклероза образование холестерин-белковых комплексов (липопротеинов) находится в известной связи с теми изменениями синтеза белков, которые только что рассмотрены? Конечно, синтетические процессы при патогенезе атеросклероза у человека (где нет чрезмерного насыщения организма холестерином, как в опытах на животных) могут иметь иной характер.
Как известно, возможность синтеза холестерина в организме человека и животных давно доказана. Холестерин синтезируется из уксусной кислоты, причем синтез осуществляется почти во всех тканях человеческого организма. Наиболее показательны в этом отношении данные, полученные с помощью меченной С14 уксусной кислоты, после введения которой удается обнаружить меченый холестерин во всех тканях, за исключением нервной системы. Активность (т. е. содержание изотопа) оказывается наиболее высокой в печени по сравнению с другими тканями. Появление моченного С14 холестерина в печени отмечается на час раньше, чем в плазме. Эстерификация холестерина совершается уже после его синтезирования.
В пользу значения усиленного синтеза холестерина в патогенезе атеросклероза говорят опыты с воспроизведением липоидоза артерий посредством введения жира. Животным вводили некоторые жирные кислоты (из группы насыщенных) и получал развитие гиперхолестеринемии с отложением холестерина в интиме аорты. В этих и аналогичных исследованиях доказывается, что синтез холестерина из других липидов является основой развития атеросклеротического процесса. Можно полагать, что и у человека употребление в пищу животного жира создает основу для избыточного образования в организме холестерина и таким именно путем способствует развитию болезни.
Превращение холестерина в другие вещества при патогенезе атеросклероза или распад его, по-видимому, замедлены. В пользу такого заключения косвенно говорит замедленный темп окисления липидов в целом. Об этом можно судить, например, по определению концентрации в крови и моче кетоновых тел. При атеросклерозе несколько снижено содержание в крови кетоновых тел. При патогенезе атеросклероза наблюдается уменьшение образования ацетона как преформированного, так и ацетона из ацетоуксусной и особенно из бета-оксимасляной кислот. Эти данные говорят о замедлении окисления жира при атеросклерозе. Возможно, что то же относится и к окислению содержащих жирные кислоты эфиров холестерина.
Имеются и другие данные, говорящие о замедленном распаде липидов при атеросклерозе; они получены методикой с меченным С14 холестерином. Выяснилось, что меченый холестерин у больных атеросклерозом значительно дольше циркулирует в крови, нежели у здоровых. Замедление расщепления жира при атеросклерозе доказано и определением липолитической активности сыворотки. Понижение липолитических свойств крови (тканей?) при атеросклерозе видно и по наклонности сыворотки к помутнению, к увеличению содержания в ней крупных частиц жира (хиломикронов). Гиперхолестеринемические сыворотки часто обнаруживают слабые липолитические свойства и отличаются повышенной мутностью. Правда, при атеросклерозе липемические сыворотки обычно получаются только после приема жира с пищей, спонтанные же помутнения (т. е. натощак) встречаются редко.
Особенное значение должны иметь взаимоотношения синтеза холестерина и фосфолипидов. При патогенезе атеросклероза, возможно, это превращение замедлено, почему в кровь поступает относительно больше холестерина и меньше фосфолипидов.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.