Влияние почек на возникновении гипертонии

Воспроизведение артериальной гипертонии посредством гуморальных субстанций имеет также большое значение в изучении проблемы гипер­тонической болезни, так как природа этого заболевания многими клини­цистами и патологами все еще не считается достаточно выясненной. Наи­большее значение при экспериментальном изучении данного вопроса имеют: а) гуморальные факторы почечного происхождения и б) гормо­нальные факторы.

ПОЧЕЧНЫЕ ФАКТОРЫ ГИПЕРТОНИИ

В 1880 г. А. Я. Стольников в клинике С. П. Боткина впервые обратил внимание на роль обескровливания почек в развитии почечных заболева­ний. В его опытах с наложением зажимов на почечные артерии было получено развитие так называемого интерстициального нефрита с исходов в сморщенные почки, при которых, как правило, наблюдается артериаль­ная гипертония.

Методом наложения зажима на почечные артерии воспользовался е своих известных экспериментах Goldblatt. Им было доказано, что полное прекращение доступа крови к почкам не при­водит к гипертонии. Гипертония возникает только при умеренном сужении почечных артерий. При помощи винтовых зажимов, наложенных на по­чечные артерии, были получены такие степени почечной ишемии, при которых еще не страдает сколько-нибудь существенно экскреторная функ­ция почек, но уже возникает гипертония. В дальнейшем было установле­но, что сужение главной артерии одной почки приводит только к кратко­временному повышению артериального давления (хотя в некоторых случаях гипертония может сохраниться в течение довольно длительного срока). Сжатие же артерий обеих почек в степени, не нарушающей суще­ственно фильтрационную и экскреторную функции почек, приводит к раз­витию стойкой гипертонии продолжительностью в несколько лет. При удалении одной почки и сужении артерии оставшейся почки гипертония возникает более быстро. Все эти опыты не оставляют сомнения в значении: ишемического фактора в развитии почечной гипертонии.

Page вызывал в эксперименте гипертонию посредством сжатия: почек особой целлофановой капсулой с последующим развитием перинефрита. В этих условиях оказались нормальными как скорость кровотока,, так и среднее давление во внутрипочечных артериях. Следовательно, как будто не должно было быть ишемии. Автор предположил поэтому, что ги­пертонию вызывает не столько ишемия почек, сколько уменьшение пуль­сации артерий внутри почек.

Возникает вопрос, каким же образом нарушение кровоснабжения по­чек приводит к повышению артериального давления.

Ответ на этот вопрос дают опыты Goldblatt и его сотрудников, в кото­рых было установлено, что венозная кровь, оттекающая из ишемической почки, содержит прессорные вещества, так как введение ее в кровь нор­мальным животным вызывает у них повышение артериального давления. Кроме того, было показано, что включение ишемизированной почки, взя­той от животного с экспериментальной гипертонией, в сосудистую систему интактного животного вызывает у последнего повышение артериального давления. Таким образом, прессорное действие оказывает биохимическое вещество, отделяемое в кровеносное русло почкой в условиях нарушения ее кровоснабжения. Это вещество было названо ренином.

Ренин был обнаружен в почечных экстрактах в 1898 г. Tigerstedt и Bergmann, но тогда ему не придали особого значения. Сам по себе ренин не обладает свойством повышать артериальное давление, а действует как энзим на другое вещество, а именно белок плазмы аг-глобулин (гипертен- зиноген), превращая его в активное прессорное вещество (гипертензии или ангиотонин). Ренин принадлежит к псевдоглобулинам, но не диа- лизирует и не растворим в алкоголе и ацетоне. В почках ренин обра­зуется в условиях аноксии почечной ткани; недоокисленные продукты активируют действие почечных протеолитических ферментов (катепсинов), вследствие чего происходит аутолиз ткани и выход в кровь ренина.

Аноксия почечной ткани как условие образования ренина доказана А. М. Чарным и его сотрудниками.

Существует, впрочем, и другой взгляд на природу ренина, согласно которому его надо считать гормоном или парагормоном, ибо для гормонов является характерным их образование в определенных специфических клеточных или тканевых элементах. Внимание исследователей было на­правлено на поиски этих элементов.

Goormaghtigh описал особые окологломерулярные сегменты артериол в их концевых отделах у входа и выхода приводящих и отводя­щих артериол, т. е. вблизи мальпигиевых телец. В этих участках в стенке артериол заложены слои мышечных клеток в виде особых муфт, богатых нервными окончаниями. Можно думать, что между вступающими в маль­пигиево тельце и выходящими из него артериолами существует связь в виде анастомозов (шунтов). Клеточные элементы этого околоклубочково- го аппарата автор рассматривает как эндокринный орган, выделяющий ренин. При экспериментальной почечной гипертонии у собак он наблю­дал значительное увеличение числа описанных им клеток, распространяю­щихся по ходу артериальной системы почек, что дало ему основание счи­тать гипертонию результатом усиленной продукции ренина «вутрипочеч- ным инкреторным аппаратом».

Весьма убедительные данные, доказывающие образование ренина в клетках юкстагломерулярного аппарата, представил в многочисленных работах Tobian.

Юкстагломерулярный аппарат изучался и в Институте терапии. Как показали исследования А. М. Вихерта и Ю. А. Серебровской, имен­но в этих клеточных элементах обнаруживается ренин, в то время как в других элементах почечной ткани, в том числе и в клетках почечного эпителия, его нет. При ишемии почек как в экспериментальных, так и в клинических условиях содержание ренина в юкстагломерулярном клеточном аппарате отчетливо возрастает. Следовательно, можно считать, что именно эта клеточная система продуцирует ренин, как это и предпо­лагал Goormaghtigh.

Что касается гипертензиногена, то он, по-видимому, вырабатывается в печени. Образующийся из него под влиянием ренина гипертензии или ангиотонин является термоустойчивым полипептидом, проходящим через полупроницаемые мембраны, разлагающимся в щелочной и сохра­няющимся в кислой среде; обычные протеолитические ферменты его разрушают.

В Институте терапии были получены из свиных почек препараты ре­нина, дающие при интубации с гипертензиногеном активный гипертензии (Ю. Д. Вадковская). Впрыскивание 3—5 мл такого препарата в вену собаке вызывает у нее резкий подъем артериального давления, обычно на 50—100 мм рт. ст., который держится от нескольких минут до нескольких часов. Эффект этот чрезвычайно закономерен и может быть воспроизведен у животного многократно.

В какой мере можно получать прессорное вещество при действии на гипертензиноген не ренина, а протеолитических ферментов другой приро­ды, например пепсина или трипсина, еще не вполне ясно.

Возможно, что близкие ренину вещества образуются не только в поч­ках, но и в некоторых других органах. Специальными исследованиями в некоторых лабораториях, в том числе и в Институте терапии, однако, уста­новлено, что экстракты из сердца, селезенки, мышц, печени не оказывают прессорного действия; только препараты, полученные из некоторых отде­лов мозга собаки, показали слабые прессорные свойства.

Несомненно, что из ишемизированной почки ренина получается зна­чительно больше, чем из нормальной почки. При получении ренина из почек животных немалое значение имеет степень аноксии, в которой на­ходились почки животных во время убоя.

Система ренин — гипертензии должна в организме инактивироваться. Иначе трудно объяснить, отчего при экспериментальной почечной гипер­тонии артериальное давление не повышается все больше и больше, а уста навливается на определенном уровне, а в дальнейшем снижается.

Затем был обнаружен широко распространенный в тканях (особенно в ткани почек и в слизистой оболочке кишечника, в меньшей мере в по чечной ткани) фермент, способный разрушать гипертензии, — так назы ваемая гипертензиназа.

Интересно, что при систематическом введении животным ренина в течение нескольких месяцев можно обнаружить в крови вещество, разру шающее ренин in vitro и in vivo, т. е. антиренин.

Так, сотрудник Института терапии Н. Т. Ковалева, впрыски вая ежедневно собакам ренин (один и тот же препарат) и всякий ра: получая отчетливый подъем артериального давления, обнаружила, что npi дальнейшем впрыскивании с определенного времени тот же ренин пере­стает оказывать прессорный эффект. У одних животных это прекращение прессорного действия ренина происходит раньше (например, уже череа месяц), у других — позже (например, через 4—5 месяцев). Между тем препарат ренина, перестающий вызывать подъем давления у животных часто его получавших, полностью сохраняет свое прессорное действие прг впрыскивании его другим животным, не получавшим ренина.

Можно было также убедиться в том, что у животных, перестававших давать прессорную реакцию на данный препарат ренина, не возникает этой реакции и при введении другого препарата ренина. Эти наблюдения приводят к заключению о том, что прекращение подъема артериального давления при многократном введении ренина зависит не от препарата а от реакции животного. Удалось показать, что кровь, взятая у собак утративших способность давать прессорную реакцию в ответ на впрыски­вание ренина, обладает свойством инактивировать или связывать ренин

Хотя нет сомнения в том, что ренин (ангиотонин) оказывает прессор­ное действие, до сих пор неясен вопрос, каким образом это действие осу­ществляется. Развитию нефрогенной гипертонии не препятствует обшир­ная симпатэктомия, даже полное удаление симпатического нерва и егс ганглиев, следовательно, прессорное действие ренина (ангиотонина) осу­ществляется не через симпатическую нервную систему. Только перерезка продолговатого мозга и верхних отделов спинного мозга предотвращает развитие почечно-ишемической гипертонии. Интересно, что можно полу­чить условнорефлекторное закрепление прессорного действия ренина. Из работ К. М. Быкова и его сотрудников (И. А. Алексеев-Беркман, К. А. Дрягин) известно, что можно получить условные рефлексы на мочеотделение как при нормальных почках, так и в условиях их де­нервации. Эти опыты не только легли в основу учения о кортико-висцеральных связях, разработанного К. М. Быковым, но и показали, чта взаимоотношения почек и высших отделов нервной системы могут осуще­ствляться не только нервным, но и гуморальным путем. Ренин, образовав­шийся в ишемизированных почках и поступающий в ток крови, очевидно, может действовать на центральные вазомоторные приборы, а также на сосудистые рецепторы тех или иных отделов кровеносной системы и таким способом — рефлекторно — вызывать реакцию вазомоторных центров.

Для того чтобы выяснить, принимают ли участие в развитии npeccdp- ного эффекта ренина (ангиотонина) высшие отделы нервной системы,

С.  В. Андреевым и М. С. Глебовой в Институте терапии были по­ставлены опыты. Ренин вводился ежедневно собакам парентерально. Вся­кий раз в ответ на впрыскивание ренина у собак резко повышалось арте­риальное давление: подъем наступал обычно уже в первые минуты вслед за введением ренина подчас на 50—100 мм рт. ст., т. е. исходное систоли­ческое давление увеличивалось в IV2 раза и больше; гипертония держа­лась чаще всего полчаса, но во многих случаях длилась до 4—6 часов. С целью изучить участие высших отделов нервной системы в патогенезе прессорных реакций сотрудники Института терапии применили условно- рефлекторный метод. Они стали сочетать введение ренина со звонком. Опыты производились всегда в одной и той же обстановке. Через каждые 6 дней, в течение которых ежедневно производились условные раздраже­ния (звонком), подкрепляющиеся безусловным раздражением (введением ренина), и регулярно получался резкий прессорный эффект, на 7-й день давали только один условный раздражитель — звонок в сочетании с уко­лом, но без введения ренина. В этом опыте первое время — на 7-й, 14-й и 21-й день — артериальное давление почти не менялось. Однако после нескольких десятков сочетаний на 42—56-й день, а особенно на 80—90-й день, артериальное давление стало повышаться и в условных опытах, при­чем степень прессорного эффекта, который давал опыт, постепенно ста­новилась все большей и большей. Если первое время степень условной прессорной реакции отставала по величине и по продолжительности от степени прессорного эффекта, развивающегося неизменно в ответ на ренин, то по мере умножения сочетаний с условным раздражителем по­следний уже без подкрепления ренином начинал давать отчетливые подъ­емы артериального давления, причем уже на более значительный срок.

Итак, прессорная реакция, вызываемая ренином, может быть закреп­лена в условнорефлекторном порядке, а следовательно, она протекает с участием высших отделов нервной системы.

Как известно, при сдавлении почечной артерии одной почки и повы­шении артериального давления удаление ишемизированной почки приво­дит к снижению давления до нормы (устраняется источник продукции ренина).

Установлено, что подобный эффект получается, если почка удаляется в течение первого или второго месяца после наложения зажима; если же удаление произведено спустя 10 недель и больше, гипертония уже не про­ходит. Кроме того, если первые месяцы после наложения зажима некото­рые еимпатолитические средства снижают артериальное давление, то в более поздний срок они уже не оказывают влияния на его уровень. Это дало основание американским авторам говорить о переходе первичной гуморальной стадии почечной гипертонии во вторичную нейрогенную ста­дию. По их представлениям, по мере действия ренина-гипертензина созда­ются стойкие нарушения со стороны нервной системы (вазомоторного аппарата), которые и обусловливают стабилизацию гипертонического со­стояния.

Выше уже приводились опыты, в которых нейрогенная гипертония получалась лишь при сохранении почек. Следовательно, существует дву­сторонняя связь в отношении развития гипертонии между почками и центральной нервной системой: с одной стороны, при центрогенной нерв­ной гипертонии какую-то роль должны играть почки, с другой — почечно­гуморальная гипертония осуществляется через посредство нервной си­стемы.

Однако в настоящее время роль почек в развитии гипертонии не рассматривается только с позиции теории Гольдблатта о почечно-ишемиче­ском прессорном факторе, хотя едва ли имеются основания сомневаться в существовании такового. Дело в том, что гипертония может развиваться и после удаления обеих почек, следовательно, в условиях, когда ренин (а стало быть, и ангиотонин) не вырабатывается. Первые опыты со специальным воспроизведением этой «ренопривной» гипертонии поставили на крысах Braun-Menendez и Euler. Затем Grollman с сотрудниками на собаках получили гипертонию после удаления почек. Жизнь животных поддерживалась 1—2 месяца перитонеальным диализом. Позже эти данные были подтверждены Kolff и Page. Эти авторы удаляли у животных одну почку, а мочеточник другой почки вши­вали в тонкую кишку или нижнюю полую вену, создавая таким образом обратное поступление в русло крови продуктов почечной экскреции; в этих условиях артериальное давление не повышалось (тогда как после двусторонней нефрэктомии повышалось). Поэтому был сделан вывод о том, что ренопривная гипертония обусловливается не отсутствием экскреторной функции почек, а выпадением ее специальной депрессорной внутренней функции. Поскольку ренопривная гипертония не возникает при сохранении почки и прекращении ее экскреторной функции (когда мочеточник имплантируется в вену) и развивается, когда выделение про­дуктов почечной экскреции обеспечивается перитонеальным диализом, постольку, очевидно, нет основания связывать развитие ренопривной ги­пертонии с нарушением азотвыделительной функции почек.

Были высказаны и возражения против изложенных опытов:

• 1) сроки жизни животных после нефрэктомии малы, а гипертония могла быть вы­звана другими изменениями, связанными с тяжелым состоянием живот­ных;
• 2) отсутствие гипертонии в опытах с обратным поступлением азоти­стых продуктов или мочи в кровь наблюдалось только в части опытов, a Hadler даже получал гипертонию у животных при введении концентрированной мочи здоровых людей нефрэктомированным крысам;
• 3) перитонеальный диализ сопровождается поступлением в организм подопытного животного большого количества солей натрия, что и может вы­зывать гипертонию.

Все же данный механизм почечной гипертонии привлек большое вни­мание: у нас его изучали В. В. Парин и Ф. 3. Меерсон. Было высказано предположение, что нормальные почки вырабатывают вещество, поступающее в кровь, которое поддерживает артериальное давление на должном нормальном уровне; при недостатке этого вещества возникает гипертония. Правда, Rodbard считает, что ренопривная гиперто­ния может не быть связанной с прекращением выделения этого депрессор­ного вещества, а является результатом выпадения присущей нормальным почкам функции разрушать прессорные вещества, образующиеся в орга­низме вне почек, в каких-то других органах и тканях.

Нельзя не видеть серьезных противоречий в представлениях о значе­нии почек в развитии гипертонии, несмотря на то что они базируются на конкретных экспериментальных данных. С одной стороны, гипертонию должен вызывать прессорный фактор, появляющийся в крови при ишемии определенных отделов почечной ткани. С другой стороны, гипертония воз­никает и при удалении почек, и можно предполагать, что гипертензивный эффект связан с выключением депрессорного влияния, физиологически присущего почкам. Возможно, что почкп обладают обоими гуморальными влияниями: в нормальных условиях — депрессорным, в условиях ише­мии — прессорным. Можно было бы поставить вопрос: нельзя ли объяс­нить прессорный эффект при поражениях почек одним ослаблением их депрессорной функции, как при нарушении их кровоснабжения, так и при более далеко зашедших нарушениях их функции, вплоть до полного вы­ключения? Имеются ли основания к сохранению теории Гольдблатта о ренине? Хотя скептические высказывания в адрес этой прославленной еще недавно теории в последнее время встречаешь в литературе, в том числе и на родине этого ученого, мы не склонны разделять их. Во-первых, ре­нин — вполне реальное вещество, полученное в весьма концентрированном виде из почечной ткани; при помощи этого продукта можно наглядно по­лучить интенсивный прессорный эффект. Во-вторых, возникающая при: одностороннем обескровливании почки как в эксперименте, так и в кли­нической практике гипертония проходит вслед за удалением ишемизиро­ванной почки (если бы гипертония зависела от ослабления депрессорной функции ишемизированной почки, то после удаления этой почки она должна была бы усилиться).

Вероятно, мы еще далеко не полностью представляем себе сложную роль почек в их влиянии на уровень артериального давления. Нельзя ис­ключить того, что влияние осуществляется через другие органы (кроме нервной системы, о чем уже говорилось). В этой связи особенный интерес представляет роль эндокринных органов и водно-солевого баланса в воз­никновении почечной гипертонии. Так, установлено, что у собак с почечно-ишемической гипертонией удаление передней доли гипофиза приводит к снижению артериального давления почти до нормы; при этом играет роль, очевидно, выключение адренокортикотропного гормона. При удалении надпочечников не развивается ни почечно-ишемическая, ни ренопривная экспериментальная гипертония. Поскольку надпочечникам и почкам принадлежит важная, если не решаю­щая роль в обмене электролитов, было высказано немало суждений в том смысле, что почечные формы гипертонии в конечном итоге обусловлены не прессорным или депрессорным гормонами, а теми нарушениями водно­солевого обмена, которые вызываются манипуляциями на почках. Так, в опытах Orbison ренопривная гипертония развивалась только после вливания растворов хлористого натрия или иного рода перегрузки организма жидкостью. Правда, позже Grollman при измерении объема крови, внеклеточной жидкости, общего содержания воды у собак с ренопривной гипертонией не нашел больших отклонений. Все же в не­давних исследованиях Peterson показал, что при эксперименталь­ной почечной гипертонии у собак содержание воды и электролитов в артериальных стенках повышено. Сходные данные получали еще раньше ТоЬьап и Redlich. В стенке аорты они также обнаружили увеличе­ние содержания натрия и снижение содержания калия, притом как при экспериментальной почечной, так и при надпочечниковой (дезоксикортикостероновой) гипертонии.