Узелковый периартериит — васкулит, поражающий преимущественно артерии среднего калибра. Клинически болезнь часто начинается постепенно, с неспецифических конституциональных симптомов. Заболевание преимущественно поражает средние по размеру артерии кожи, кишечника, нервов и почек, однако возможно вовлечение многих органов.
Узелковый периртериит был описан в 1866 году Куссмаулем и Майером и это сообщение часто считают первым описанием системного васкулита. Фактически существуют и более ранние описания болезни Бехчета, болезни Такаясу, пурпуры Шенлейна-Геноха и даже самого периартериита. Примерно в течение века после первого описания Куссмаулем и Майером, тем не менее, большинство форм системного васкулита описывали как узелковый периартериит, и формы васкулита, изученные позже, сравнивали и классифицировали по отношению к периартерииту. Больному, описанному Куссмаулем и Майером, было 27 лет. У него отмечали лихорадку, снижение веса, боль в животе, полиневропатию, прогрессировавшую в паралич в течение 1 месяца. При вскрытии были выявлены микроаневризмы («небольшие беловатые опухоли размером с семена мака и конопли») в артериях среднего размера, чего не обнаружили в венах и сосудах легких.
До четкого определения калибра поражаемых сосудов и в соответствии с формулировками определения термин «узелковый периартериит» применяли в отношении двух в настоящее время различных форм васкулита: классического заболевания, описанного Куссмаулем и Майером, и микроскопического варианте (в настоящее время обозначается как «микроскопический полиангиит»). Согласно существующим данным, узелковый периартериит — васкулит артерий среднего калибра. Он также не ассоциирован с антителами против протеиназы-3 (РИЗ) или миелопероксидазы (МРО), являющимися отличительной чертой большинства случаев микроскопического полиангиита и, реже, синдрома Чарджа-Стросс (СЧС). Хотя у пациентов могут присутствовать антитела при иммунофлюоресцентном анализе, при исследовании иммуноферментным методом их у больных не обнаруживают.
Мужчины и женщины болеют периартериитом приблизительно с одинаковой частотой. Возраст начала заболевания может быть различным. Несмотря на различную частоту по данным исследований, в целом заболевание редкое: в среднем ежегодная частота его составляет 2-9 случаев на 1 млн. Более высокая частота отмечена среди лиц, больных гепатитом В, однако с появлением вакцины частота гепатит В-ассоциированного узелкового периартериита в развитых странах снизилась до 10% и менее всех случаев. Заболевание также иногда сочетается с волосатоклеточным лейкозом.
Причина
В большинстве случаев узелкового периартериита причина заболевания неизвестна, однако описаны случаи вторичного заболевания на фоне гепатита В.
Симптомы
Узелковый периартериит может проявляться неспецифическими симптомами, такими как лихорадка, недомогание, слабость, миалгии и артралгии. Начальная стадия длится неделями или месяцами. Более специфичные клинические проявления болезни бывают непосредственным результатом воспаления артерий мышечного типа среднего или мелкого калибра. Узелковый периартериит часто поражает артерии кожи, как и васкулиты мелких сосудов (АНЦА-ассоциированные), что отличает заболевание от васкулитов крупных сосудов (например, гигантоклеточный васкулит и болезнь Такаясу), при которых кожа страдает крайне редко. В отличие от АНЦА-ассоциированных васкулитов, периартериит не вызывает гломерулонефрит и не поражает легкие.
Данные аутопсии показали, что чаще всего при этом заболевании страдают почки. Поражение артерий среднего калибра, кровоснабжающих паренхиму, приводит к артериальной гипертензии (опосредованной действием ренин-ангиотензиновой системы) на фоне ишемии почек. Еще одно частое проявление — почечная недостаточность, обусловленная ишемией вследствие поражения почечных артерий и более мелких артерий внутри почек. Классическим признаком бывают микроаневризмы, выявляемые во время ангиографии.
Признаки поражения ЖКТ обнаруживают у каждого второго больного. Мезентериальная ишемия вызывает боль после еды или абдоминальный ишемический синдром. Более тяжелое течение заболевания приводит к инфарктам кишечника и перфорации. Другие симптомы со стороны ЖКТ включают тошноту, рвоту, диарею и кровотечение. Чаще всего страдает тонкая кишка, реже — желчный пузырь или червеобразный отросток. Умеренное повышение активности печеночных аминотрансфераз в большинстве случаев свидетельствует о поражении печени Часто в печени образуются микроаневризмы сосудов, однако разрываются они редко.
Вовлечение нервной системы происходит в 50-75% случаев, обычно это асимметричная сенсорная и моторная невропатия, обусловленная ишемией периферических нервов. Инфаркты нервов приводят к множественному мононевриту. Прогрессирующая сенсорная невропатия возникает реже. Крайне редко бывает поражена центральная нервная система (в виде инсультов).
Узелковый периартериит имеет ряд кожных проявлений: сетчатое livedo, узелки, изъязвления и ишемия пальцев. У небольшой группы больных заболевание протекает в кожной форме (вариант, внешне ограниченный только поражением кожи). У таких пациентов присутствуют резко болезненные узелки и изъязвления кожи преимущественно нижних конечностей. Как при любом другом васкулите, кожные симптомы — показание для тщательного поиска системных нарушений.
Узелковый периартериит может поражать и венечные артерии. Клиническое прижизненное доказательство ишемической болезни сердца затруднительно. Развитие инфаркта миокарда нехарактерно, и признаки вовлечения венечных артерий обычно обнаруживают только во время вскрытия. Частое изменение миокарда, выявляемое при аутопсии, — некроз сократительных пучков, указывающий на сегментарную ишемию, что подтверждает наличие васкулита, не визуализируемого с помощью стандартной ангиографии. Узелковый периартериит может поражать и другие органы, такие как яички, яичники, молочные железы и глаза.
При отсутствии лечения узелковый периартериит характеризуется высокой смертностью: 5-летняя выживаемость до появления глюкокортикоидов составляла 13%. Современное лечение значительно повысило 5-летнюю выживаемость — приблизительно до 80%.
Более тяжелые формы заболевания сопровождаются высокой смертностью. Для оценки тяжести применяли 5- балльную шкалу в соответствии со следующими пятью факторами:
- протеинурия >1 г/сутки;
- почечная недостаточность (содержание креатинина >141,28 мкмоль/л);
- кардиомиопатия;
- желудочно-кишечные нарушения;
- поражение ЦНС.
Оценка 0 сопровождается 5-летней смертностью е пределах 13% (причем не все летальные исходы обусловлен непосредственно периартериитом;. Оценки 1 и 2 или более сопровождаются летальностью 26 и 46% соответственно.
Патологическая анатомия
Узелковый периартериит характеризуется очаговым трансмуральным воспалением средних артерий и мелких артерий мышечного типа, тогда как крупные артерии, капилляры и венозная система остаются интактными. В сосудах обнаруживают плеоморфные клеточные инфильтраты и фибриноидный некроз. Признаки гранулематозного воспаления отсутствуют. Разрушение эластической мембраны стенки сосуда приводит к аневризматическому расширению в месте поражения. Заболевание имеет склонность к преимущественному поражению определенных органов: почек (70-80%), желудочно- кишечного тракта (50%) и ЦНС (10%).
Диагностика
Диагноз узелкового периартериита ставят на основании характерных клинических проявлений, данных объективного обследования, результатов лабораторных исследований, ангиографии и патологоанатомических данных. Ввиду того что узелковый периартериит — редкое заболевание и его лечение может приводить к тяжелым побочным реакциям, диагноз следует подтверждать либо абдоминальной ангиографией, либо биопсией. Болезнь дифференцируют с другими васкулитами (АНЦА-ассоциированные заболевания, криоглобулинемия и болезнь Бюргера). Необходимо также исключение других причин васкулита, таких как вирусные гепатиты, бактериальные эндокардиты и другие эмболические заболевания. Кроме того, показано обследование на наличие заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидного артрита и системной склеродермии), поскольку данные заболевания сопровождаются системным васкулигом или распространенной дисфункцией сосудов многих органов. Дифференциальную диагностику между узелковым периартериитом и белой атрофией кожи (тромботическое заболевание с изъязвлениями кожи нижних конечностей) проводят с помощью биопсии коже.
Классификационные критерии узелкового периартериита Американского колледжа ревматологии основаны на клинических признаках заболевания, отличающих его от других форм васкулита. Хотя критерии применяют для группировки пациентов в клинических исследованиях, они не предназначены для диагностики в конкретном случае.
Классификационные критерии узелкового периартериита Американского колледжа ревматологии
Наличие трех и больше критериев из следующих 10
- Снижение массы тела больше 4 кг
- Сетчатое livedo
- Боль в яичках
- Миалгия, слабость или боль в мышцах ног
- Моно- или полиневропатия
- Диастолическое АД больше 90 мм рт.ст.
- Повышение азота мочевины (>40 мг/дл) или повышение креатинина (>132,45 мкмоль/л)
- Гепатит В
- Артериографические изменения
- Полиморфноядерные нейтрофилы в биоптатах артерий мелкого или среднего калибра
Рутинные лабораторные исследования часто выявляют неспецифические изменения, например повышение показателей маркёров воспаления (скорости оседания эритроцитов или содержания С-реактивного белка), анемию и тромбоцитоз. Возможна легкая почечная недостаточность с повышением в крови азота мочевины и креатинина. Также в части случаев обнаруживают ненефротические протеинурию и гематурию, однако мочевой осадок для узелкового периартериита нехарактерен.
Узелковый периартериит не ассоциирован с АНЦА. Специфических аутоантител, характерных именно для него, не обнаружено, что создает одну из проблем диагностики. Проведение электромиографии и оценка скорости проводимости нервов позволяют подтвердить нарушение функций нервов при множественном мононеврите (дистальная асимметричная аксональная невропатия с поражением двигательных и чувствительных нервов).
Методы визуализации
Методы визуализации при подозрении на узелковый периартериит применяют в соответствии с клинической симптоматикой. Пациентам с болью в животе назначают абдоминальную артериографию, выявляющую характерные стриктуры и аневризмы («четки») мезентериальных сосудов. Схожие изменения обнаруживают и в сосудах почек.
Биопсия
Как и при проведении визуализирующих исследований, выбор места биопсии зависит от клинических проявлений. Слепая биопсия органа, со стороны которого нет никаких клинических симптомов, не рекомендована. Проще всего подтвердить диагноз с помощью биопсии кожи центра узелка или края язвы. Рутинная пункционная биопсия пораженной кожи выявляет лейкоцитокластический васкулит и фибриноидный некроз стенок сосудов. При пункционной биопсии в пунктат попадают только эпидермис и поверхностный слой дермы, аоэтому артерий среднего калибра мышечного типа с характерными воспалительными изменениями в материале нет. При подозрении на узелковый периартериит показано проведение биопсии всей толщины кожи с подкожной жировой клетчаткой (часто поражены артерии жировых долек подкожной клетчатки).
Другим методом подтверждения диагноза служит биопсия периферического нерва. Чаще всего выполняют биопсию икроножного нерва, поскольку он не является двигательным. Одновременно с биопсией этого нерва показано проведение биопсии икроножной мышцы. Учитывая обильное кровоснабжение мышц, биопсия может подтвердить васкулит даже в отсутствие клинических признаков их поражения.
Лечение
Лечение узелкового периартериита зависит как от этиологии (если таковая известна), так и от тяжести заболевания. В случаях узелкового периартериита, ассоциированного с гепатитом В, назначают короткий курс преднизона (1 мг/кг/сутки) для подавления воспаления Одновременно с глюкокортикоидами начинают 6-недельный курс обмена плазмы (приблизительно три замены в неделю). Дозу преднизона быстро снижают (в течение 1 недели), после чего назначают противовирусное лечение (ламивудин 100 мг/сут).
При идиопатическом узелковом периартериите основу лечения составляют глюкокортикоиды, начиная с преднизона 1 мг/кг/сутки. Внутривенное введение глюкокортикоидов применяют при затруднении приема внутрь лекарственных средств из-за поражения ЖКТ. 3 тяжелых случаях назначают пульс-терапию (например, 1 г метилпреднизолона однократно внутривенно 3 дня подряд).
В более легких случаях достаточно назначения только глюкокортикоидов (приблизительно половина больных не нуждаются в дополнительном лечении).
При быстром прогрессировании или развитии осложнений, угрожающих жизни больного или функционированию определенных органов, в дополнение к глюкокортикоидам назначают циклофосфамид. Его также назначают при оценке 1 и выше по 5-балльной шкале. Кроме того, назначение циклофосфамида показано при тяжелой периферической невропатии или множественном мононеврите. Хотя многие врачи все еще отдают предпочтение ежедневному приему внутрь циклофосфамида, а не ежемесячной внутривенной пульс-терапии, сравнительный метаанализ двух режимов при АНЦА-ассоцированном васкулите выявил незначительные различия. Лечение необходимо назначать индивидуально.
В большинстве случаев после достижения ремиссии на фоне приема циклофосфамида 6-12 месяцев узелковый периартериит не рецидивирует. Сейчас есть тенденция к более коротким курсам циклофосфамида (ближе к 6, чем к 12 мес). После 6 месяцев приема циклофосфамида пациенты с ремиссией (а их, как правило, большинство) должны перейти на прием другого иммуносупрессивного средства для поддержания ремиссии. Как и при АНЦА-ассоциированных васкулитах, при узелковом периартериите также часто назначают азатиоприн и метотрексат. После курса лечения продолжительностью около 18 месяцев препарат, поддерживающий ремиссию, часто отменяют, и частота рецидивов остается низкой. Пациенты подлежат дальнейшему наблюдению.
Потенциальная смертность при узелковом периартериите часто обусловлена неадекватным (или чересчур интенсивным) лечением. И наоборот, неблагоприятные исходы бывают результатом недостаточного лечения, например, когда не назначен циклофосфамид при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов. Важный аспект лечения — максимальное исключение известных побочных эффектов применяемых препаратов. Это подразумевает назначение кальция и витамина D больным, получающим глюкокортикоиды, использование бисфосфонатов и мониторинг плотности костей при наличии высокого риска. Пациентам принимающим циклофосфамид, необходим мониторинг на цитопению и гематурию, а также им следует назначать ко-тримоксазол для профилактики пневмонии, вызываемой Pneumocystis jiroveci (ранее — Pneumocystis carinii). Больным, получающим внутривенную пульс-терапию циклофосфамидом, дополнительно назначают натрий-2-сульфанилэтансульфонат для профилактики геморрагического цистита. Женщинам пременопаузального возраста, получающим циклофосфамид, показан лейпролид для подавления гонадотропин-рилизинг гормона и профилактики преждевременной яичниковой недостаточности; мужчины могут воспользоваться услугами банка спермы. Наконец, учитывая, что препарат тератогенен, не рекомендуют беременеть и рожать во время лечения циклофосфамидом.