Саркоидоз

Саркоидоз — системное воспалительное заболевание, характеризующееся гранулематозным неказеозным воспалением пораженных органов. Этиология заболевания остается неизвестной, клинические проявления многообразны, диа­гноз часто ставят путем исключения других заболеваний. Отличить саркоидоз от других системных заболеваний помогают клиническая картина, анамнез забо­левания, результаты биопсии и соответствующий ответ на лечение. Хотя чаще страдают легкие, теоретически может быть поражен любой орган, поэтому наличие и динамика характерных внелегочных проявлений подтверж­дают диагноз.

Распространенность

Распространенность заболевания составляет от 1 до 10 случаев на 100000 насе­ления в различных странах (Дания, Бельгия, Япония). В Швеции по неясным при­чинам заболеваемость составляет 60-80 случаев на 100000, в США — 10-40 на 100000 населения. Исследования с рентгенографией грудной клетки как метода скрининга выявили большое количество больных с бессимптомным саркоидозом. Другие методы выявления, такие как аутоп­сия, показывают даже более высокую частоту заболевания. Саркоидоз чаще обнаруживают у молодых пациентов (20-40 лет), второй пик приходится на европеоидных женщин старше 50 лет. В США наиболее высокая частота саркоидоза среди молодых афроамериканок.

Патологическая анатомия

Саркоидоз проявляется хорошо сформированными эпителиолдными гра­нулемами в отсутствие других причин гранулематозного процесса, таких как инфекционные заболевания и злокачественные новообразования. Гранулемы, как правило, не содержат очагов казеозного некроза. Иногда в них обнаруживают фибриноидный некроз. В легких гранулемы локализованы вдоль бронхососуди­стых структур.

Причина

Причина саркоидоза остается неясной. Активное гранулематозное воспаление сопровождается преобладанием экспрессии цитокинов Т-хелперами (Th) типа 1 (ИФНу, ИЛ-12, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли (ФНО). Олигоклональный рост Т-клеток на фоне неизменного количества Т-клеточных рецепторов в лег­ких, коже и других органах поддерживает гипотезу, что саркоидоз — антигензависимая реакция. Наиболее ярким подтверждением этой теории служит избыточное количество Т-клеток, несущих субъединицы V-альфа рецепторов Т-клеток 2 и 3 типа, у скандинавских пациентов.

По одной из теорий пусковым моментом в развитии саркоидоза бывает внеш­нее воздействие, например микробное. По последним лабораторным исследова­ниям предполагают, что саркоидоз сочетается с воздействием некоторых микро­организмов в анамнезе, однако само заболевание не является активным инфекционным процессом. Большое многоцентровое исследование этиологии саркоидоза ACCESS не подтвердило связь влияния факторов внешней среды и профессиональных вредностей с повышением риска саркоидоза.

Таким образом, саркоидоз отличается от многих ревматологических заболева­ний сниженной реактивностью и отсутствием периодических рецидивов и ремис­сий. Исключение из данного правила составляет нейросаркоидоз с невритом зри­тельного нерва и краниальными невропатиями, который может рецидивировать через несколько лет после стойкой ремиссии.

В большинстве случаев ремиссия наступает в течение 2 лет после постанов­ки диагноза. Острый саркоидоз (синдром Лефгрена) характеризуется высокой частотой ремиссий (более 70%). Хронический активный саркоидоз сопрово­ждается более высокой частотой поражения легких (стадия 3 или 4), при­даточных пазух и верхних дыхательных путей, lupus pernio, нейросаркоидоза и поражения сердца, характеризующихся скрытым течением. Для выявления характера течения заболевания необходимо длительное наблюдение (более 2-3 лет). Длительное наблюдение также необходимо для подтверждения того, что больной активным хроническим саркоидозом получает адекватное лечение, позволяющее минимизировать прогрессирование поражения органов на фоне хронического воспаления.

Хотя саркоидоз системное заболевание, распространенность поражения органов определяют главным образом в момент постановки диагноза. Исследование ACCESS показало, что новые поражения в течение 2 лет наблюде­ния появляются менее чем в 25% случаев.

Генетические факторы и семейный анамнез

Наличие данных о семьях с несколькими случаями саркоидоза позволяет пред­полагать роль генетических факторов в развитии заболевания. Недавно завер­шенное в США многоцентровое исследование этиологии саркоидоза (ACCESS) установило, что относительный риск саркоидоза составляет около 5 среди род­ственников первой линии больных саркоидозом. Несмотря на более высокую частоту саркоидоза среди афроамериканцев (35,5 на 100 000), по сравнению с представителями европеоидной расы (10,9 на 100 000), относительный риск сар­коидоза среди родственников первой линии европеоидных больных значительно выше, чем среди родственников афроамериканских пациентов такой же степени родства.

Многие генетические ассоциации связывают саркоидоз с генами локуса глав­ного комплекса гистосовместимости (МНС). Недавно в когорте больных европеоидной расы в анализе генома была обнаружена связь гена BTNL2 (бутирофилин-подобного) с развитием саркоидоза. Этот факт был под­твержден отдельным анализом в группах пациентов афроамериканского про­исхождения в консорциуме по генетическому анализу саркоидоза (Sarcoidosis Genetic Analysis — SAGA).

Симптомы

Саркоидоз поражает несколько органов. Клинические проявления (частота поражения органов)

• Легкие 70-90%
• Кожа 20-30%
• Придаточные пазухи и верхние дыхательные пути 5-10%
• Глаза 20-30%
• Мышечно-скелетная система 10-20%
• Органы брюшной полости 10-20%
• Система крови 20-30%
• Слюнные железы (околоушные) 5-10%
• Сердечно-сосудистая система 5-10%
• Нервная система 5-10%

Острый саркоидоз

Выделяют две формы.

Первая — синдром Лефгрена (симметричный полиартрит и увеит, узловатая эритема, лихорадка, двусторонняя прикорневая лимфаденопатия). Чаще диагностируют у скандинавов. У большинства больных исчезает через несколько недель, без специфического лечения. Иногда нужно назначить НПВП, низкие дозы глюкокортикоидов. Рецидивы — 30%.

Вторая — поражение слезных желез и слюнных желез, сухой кератоконъюнктивит, извест­ная как синдром Хеерфорцта (увеопаротитная лихорадка). Синдром состоит из гранулематозного воспаления слезных желез и околоушных слюнных желез, увеита, лихорадки, двусторонней прикорневой лкмфаденопатии и краниальных невропатий.

Саркоидоз легких

Его выявляют в 90% случаев при рентгенографии. Наиболее частые симптомы — одышка и кашель. При объективном обследовании не выявляют специфических симптомов.

У небольшой части больных возможна нетипичная боль в грудной клетке, которую не удается купировать глюкокортикоидами. Причиной боли, которая может появляться как при нагрузке, так и в покое, вероятно, становится выра­женная медиастинальная лимфаденопатия. Тем не менее большинство больных с медиастинальной лимфаденопатией на боль не жалуются. Особое значение имеет исключение кардиальных, гастроэзофагеальных и мышечно-скелетных причин боли.

Редкое осложнение саркоидоза легких — легочная гипертензия (менее 5% случаев), обычно выявляемая при прогрессирующем поражении легких (стадия 3 или 4). Легочная гипертензия сопровождается высокой смертностью. Как и при атипичной боли, при легочной гипертензии необходимо исключать другие причины ее появления: синдром апноэ во сне и тромбоэмболическую болезнь.

Саркодоз кожи

Приблизительно у трети больных саркоидозом присутствуют различные пора­жения кожи Чаще всего это гиперпигментированные узелки, фиолетовые бляшки, гипопигментированные пятна и подкожные узелки. Элементы обычно расположены на разгибательных поверхностях рук и ног, заживают с образо­ванием рубцов и стягиванием кожи. Lupus pernio («ознобленная волчанка» — не совсем правильный термин, поскольку состояние не имеет ничего общего с системной красной волчанкой) представляет собой особое проявление саркоидоза в виде фиолетовых бля­шек на носу, крыльях носа, в области скул, век, линии роста волос и волосистой части головы. Указанные элементы медленно заживают и часто плохо поддаются лечению.

Саркоидоз придаточных пазух и верхних дыхательных путей

Часто при саркоидозе страдают верхние дыхательные пути. Симптомы пораже­ния включают стойкую заложенность носа и боль в области придаточных пазух. При появлении охриплости голоса и стридора для подтверждения поражения гортани необходима консультация отоларинголога. При хроническом течении заболевания или в результате повторных оперативных вмешательств на носу может появиться седловидная его деформация. Слизисто-кожные поражения сочетаются с другими проявлениями, такими как lupus pernio.

Саркоидоз глаз

Глаза при саркоидозе бывают поражены достаточно часто. Узелки могут появляться практически во всех отделах глаза. Частыми изменениями, иногда доступными для биопсии, бывают гранулематозный конъюнктивит и конъюн­ктивальные узелки. Внутриглазной саркоидоз развивается чаще в переднем отде­ле и может сопровождаться появлением узелков по краю зрачков, на поверхности радужки и трабекулярной сети. Гранулематозный передний увеит может приво­дить к образованию преципитатов на задней поверхности роговицы, которые при исследовании с помощью щелевой лампы имеют вид «капель бараньего жира».

Промежуточный увеит вызывает образование осад­ка в в виде «снежков». Задний увеит сопровождается поверхностными восковидными экссудатами. Оба вида поражения заднего сегмен­та могут приводить к внезапному резкому снижению зрения. Иногда глаз­ные проявления включают поражение слезных желез, слезоотводящих органов (дакриоцистит), орбит (обычно с одной стороны), роговицы и склеры (склерит). Разнообразие и часто скрытое начало глазных симптомов при саркоидозе обу­словливают необходимость регулярного офтальмологического обследования.

Поражение мышечно-скелетной системы и суставов

Суставы

Как указано выше, выраженный артрит развивается при остром саркои­дозе (синдром Лефгрена). Артралгии более характерны для больных хроническим активным саркоидозом. Хронический саркоидозный артрит — редкое проявление заболевания (менее 1% случаев), может вызывать деформацию суставов и сочета­ется с другими хроническими проявлениями, такими как кожный саркоидоз. При артроцентезе в суставной жидкости выявляют незначительное повышение количества лейкоцитов (250-5000 в 1 мл) с преобладанием мононуклеарных клеток. В биоптатах синовиальной оболочки обнаруживают неказеозное гранулематозное воспаление. Истинный тендовагинит и периартикулярное воспаление возникают реже, чем артралгии или артрит, тогда как периартрит (воспаление околосу­ставных структур, которое часто трудно отличить от синовита) при саркоидозе подробно описан. Другие суставные проявления саркоидоза включают дактилит, характеризующийся фиолетовым отеком 2 или 3 пальца кистей рук, сакроилеит и боль в области пяток.

Саркоидоз костей

С помощью рентгенографии и других методов визуализации обычно обна­руживают кистозные перфорированные и сетчатые массы. Такие изменения, как правило, располагаются в костях кистей и стоп, черепа, а также в позвонках. При поражении костей таза боль может напоминать сакроилеит. При саркоидозе костей для исключения инфекций и онкологической патологии, сопровождающихся похожими изменениями костей, показана биопсия кости.

Миозит

С помощью произвольной биопсии мышц выявляют гранулемы в 70% слу­чаев, однако поражение мышц не имеет клинических проявлений. Воспаление мышц также иногда обнаруживают случайно во время рентгеногра­фии с галлием или МРТ, У пациентов с внезапной мышечной слабостью после начала лечения глюкокортикоидами следует предполагать глюкокортикоид-индуцированную миопатию.

Абдоминальный саркоидоз

Гранулематозное воспаление в биоптатах печени обнаруживают у каждого второго больного саркоидозом, однако клиническая картина поражения печени присутствует только в 10% случаев. Высокая активность печеночных фермен­тов обычно снижается спонтанно или на фоне назначения глюкокортикоидов. Хронический гранулематозный гепатит при тяжелом течении и отсутствии лече­ния может переходить в цирроз печени. Сочетание гепатоспленомегалии, абдоминальной лимфаденопатии и гиперкальциемии (и часто поражения кост­ного мозга) объединяется в понятие абдоминальный саркоидоз.

Желудочно-кишечный тракт страдает редко. Вовлечение желудочно-кишечного тракта проявляется болью и нарушением моторики. Оно не поддается терапии глюкокортикоидами. У больных саркоидозом, у которых поражение желудочно-кишечного тракта — единственное или основное проявление, необхо­димо исключать болезнь Крона, язвенный колит.

Другие важные проявления

Приблизительно у трети больных саркоидозом существуют различные гема­тологические нарушения. Периферическая лимфаденопатия обычно появ­ляется в начале заболевания, выраженная лимфаденопатия персистирует в 10% случаев. Спленомегалия присутствует в 5% случаев, анемия, лимфопения и лейкопения — в 30-50% случаев, тромбоцитопения возникает реже. Также часто при активном саркоидозе обнаруживают поликлональную гаммопатию (прибли­зительно 25%). При дефиците фракций белка в сыворотке крови или появлении частых инфекционных заболеваний (что нехарактерно для саркоидоза) следует подозревать вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит.

Саркоидоз сердца — редкое опасное проявление, способное вызвать блока­ду сердца, стойкие нарушения ритма и кардиомиопатию. По данным вскрытий частота саркоидоза сердца составляет около 25%, тогда как клинический диа­гноз ставят лишь в 10% случаев. При эндомиокардиальной биопсии выявляют гранулематозное воспаление менее чем у 25% больных. Диагноз часто предполагают при подтвержденном саркоидозе других органов, а также на осно­вании результатов соответствующих методов визуализации миокарда, таких как радиоизотопное исследование во время физической нагрузки, МРТ сердца с гадо­линием или позитронно-эмиссионная томография.

Проявления нейросаркоидоза можно разделить на три основные группы.

1. Наиболее частая форма — невропатия 2 (зрительный нерв), 5, 7, 9 или 12 пары черепных нервов. Краниальные невропатии часто сочетаются с асептическим базилярным менингитом и имеют склонность к рецидивированию.
2. Второе проявление нейросаркоидоза — энцефалопатия или миелопатия в сочетании с появлением объемного образования или усиления сигнала от пораженной зоны при МРТ. В таких случаях эффективно назначение дли­тельной иммуносупрессии.
3. Третье проявление нейросаркоидоза — периферическая невро­патия. Это осложнение является потенциально инзалидизирующим и часто не поддается лечению глюкокортикоидами. Недавно была обнаружена связь между невропатией мелких волокон и хронической болью и усталостью пои саркоидозе.

Рентгенографические признаки

При рентгенографии грудной клетки выявляют изменения приблизительно в 90% случаев. Изменения на рентгенограмме обычно характери­зуют категорию (стадию) саркоидоза (по Скаддингу): 0 — норма; 1 — двусторон­няя прикорневая лимфаденолатия (ДПЛ); 2 — ДПЛ, иитерстициальные инфиль­траты; 3 — только интерстициальные инфильтраты; 4 — фиброзно-кистозное заболевание легких. КТ грудной клетки также позволяет обнаружить инфильтраты в легких, имеющие вид узлов и склонные к локализации вдоль бронхососудистых структур.

С помощью МРТ с гадолинием или позитронно-эмиссионной томографии можно выявить признаки воспаления, характерного для саркоидоза, в головном мозге, черепных нервах, спинном мозге, сердце и других органах. Саркоидоз серд­ца также можно обнаружить при равновесном таллиевом сканировании. Классические признаки саркоидоза при сканировании с галлием включают захват изотопов околоушными слюнными железами и слезными железами («симптом панды»), а также двусторонний захват изотопов прикорневыми и правыми паратрахеальными лимфатическими узлами («симптом лямбды»). Хотя указанные признаки специфичны для саркоидоза, для подтверждения диагноза необходима биопсия.

Лабораторные признаки

Скрининговые тесты на внелегочный саркоидоз включают рутинное иссле­дование крови: определение метаболического профиля и общий анализ крови (для оценки функций почек, печени, выявления лимфопении, гиперкальциемии, гипергаммаглобулинемии). Биологических маркёров, позволяющих оценивать прогноз и корректировать лечение, при саркоидозе нет. В некоторых случаях при активном саркоидозе отмечают повышение в сыворотке крови АПФ и активной формы витамина D (1,25- дигидроксихолекальциферол), однако эти показатели имеют низкую специфич­ность и не играют принципиальной роли е постановке диагноза и назначении лечения.

Лечение

Первый принцип выбора лечения — исключение угрожающих жизни прояв­лений заболевания. В случаях только ограниченной кожной формы заболевания или синдрома Лефгрена для контроля симптомов достаточно назначения НПВП. Локальные инъекции глюкокортикоидов также назначают при изолированных поражениях кожи. Больные с поражением сердца, центральной нервной системы должны получать высокие дозы глюкокорти­коидов. Во всех случаях коррекцию терапии следует проводить, ориентируясь на определенные параметры (легочные функциональные пробы, рентгенограммы грудной клетки, анализы крови, МРТ), а не на субъективные симптомы (недомо­гание, кашель, локальную боль). Хотя саркоидоз считают рестрик­тивным легочным процессом (снижается форсированная ЖЕЛ или общая емкость легких), в некоторых случаях при поражении легких клиническому ухудшению предшествуют изменения проходимости дыхательных путей (ОФВх) и/или диффузионной способности легких для оксида углерода.

При необходимости системной терапии на фоне активного воспаления глюкокортикоиды остаются препаратами выбора. Местное их применение (ингаляци­онное, в виде мазей) неэффективно (кроме некоторых случаев поражения глаз). В целом стартовая терапия должна длиться 8-12 месяцев, только после этого времени можно пробовать отменять глюкокортикоиды (постепенно снижать дозу). При синдроме Лефгрена прогноз обычно благоприятный, в связи с чем возможна более ранняя отмена этих препаратов. Пациенты с хронической активной фор­мой саркоидоза должны получать поддерживающее лечение низкими дозами глюкокортикоидов, а не повторные курсы высоких доз. Окончательные изме­нения (рубцевание) лечению не подлежат. В большинстве случаев достаточно минимальной эффективной дозы преднизона (дальнейшее снижение приведет к рецидивам), изначально для контроля активной формы необходимы более высокие дозы глюкокортикоидов (20-40 мг/сут), которые после первого месяца лечения можно уменьшать на 5 мг каждые 2 недели до 20 мг/сут, затем дозу снижают медленнее — на 2,5 мг через месяц. Если при снижении дозы симптомы появляются снова или нарушаются функции легких, дозу необходимо повысить до ранее эффективной и назначить средство, позволяющее снизить дозу глюкокортикоидов. Средняя под­держивающая доза при саркоидозе составляет 5-15 мг/сут. При. нейросаркоидозе и саркоидозе сердца улучшение отмечают при назначении более высоких доз глюкокортикоидов в комбинации с иммуносупрессорами, позволяющими сни­зить дозу гормонов.

Средства, позволяющие снизить дозу глюкокортикоидов

Для снижения поддерживающей дозы глюкокортикоидов (в идеале до 15 мг/сут) рекомендовано множество иммуносупрессантов и иммуномодуляторов, позво­ляющих сделать это. Тем не менее большинство из таких средств не изучено в рандомизированных клинических исследованиях. Б отличие от глюкокортикои­дов. при применении которых ответ наблюдают в течение дней или недель, при назначении средств, позволяющих снизить дозу глюкокортикоидов, для достижения клинического улучшения необходимо от 2 до 6 месяцев лечения.

Антималярийные средства (гидроксихлорокхин, хлорохин) и синтетические тетрациклины (миноциклин, доксициклин), имеющие несколько тяжелых побочных эффек­тов, назначают при слизисто-кожной форме заболевания. Иногда эффективны пентоксифиллин и талидомид, однако их побочные эффекты более выражены. Другие иммуносупрессивные средства (метотрексат, ММФ, азатиоприн, циклофосфамид) назначают в комбинации с глюкокортикоидами при тяжелом саркоидозе и отсутствии эффекта от лечения более низкими дозами глюкокортикоидов или при непереносимости глюкокортикоидов. Недавно завершенное исследование 2 фазы показало, что при назначении инфликсимаба (монокло­нального антитела против ФНО) происходит незначительное улучшение функ­ции легких. Этанерцепт (растворимый ингибитор ФНО) в рандомизиро­ванном клиническом исследовании оказался неэффективным. Для оценки эффективности ингибиторов ФНО при саркоидозе, таких как инфликсимаб (и аналогичный ему адалимумаб), необходимы дальнейшие исследования.