Часто в качестве причины ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) называют инфекционных агентов, но до настоящего времени не выявлено агента, которого можно было бы считать возбудителем, на основании данных микробиологического или вирусологического анализа. Фактически же ЮИА не является инфекционным заболеванием, поскольку для его диагностики требуются отрицательные результаты тестов на патогенные микроорганизмы.
Ассоциация синдрома активации макрофагов с тяжелым ювенильным идиопатическим артритом встречается редко, пока результаты исследований указывают на обратимые дефекты в активности естественных киллеров и на обратимую экспрессию гена перфорина на этих клетках. Эти нарушения являются частью патологии, а индуцирование обострений болезни инфекционными агентами обозначало бы, что механизмы избавления ребенка от этих агентов (один из них — активность естественных киллеров) являются неполноценными.
Существуют доказательства, что частично ювенильный артрит у детей обусловлен генетической предрасположенностью. В большой группе сиблингов из Северной Америки выявлено очень мало больных с этим типом ЮИА. Хотя ранее появлялись сообщения о связи с различными аллелями в небольших группах, в других исследованиях типа «случай-контроль» эти результаты не воспроизводятся. Кроме того, нет никакой ассоциации между НLА и ЮИА в большой группе жителей Великобритании, что резко отличает эту форму патологии от других типов ювенильного идиопатического артрита, где многократно показана связь болезни с НLА.
С другой стороны, показано, что с ЮИА в целом связаны не-НLА гены, например ген, кодирующий фактор ингибирования миграции макрофагов. Обнаружен вариант этого гена отличающийся по одному нуклеотиду, связанный с ЮИА, присутствие которого коррелировало с более высокими концентрациями MIF в сыворотке и синовиальной жидкости. Другой не-HLA генетический вариант, 174G—allele ИЛ-6, который коррелировал со значительно более высокими сывороточными концентрациями ИЛ-6, и данные семейных исследований подтверждают, что он является геном чувствительности к ЮИА. Эти гены кодируют белки, которые обладают провоспалительной активностью. Считается, что такие генетические варианты предрасполагают к более энергичному, чем обычно, воспалительному ответу на стимулы, например инфекционные агенты. У больных с ювенильным идиопатическим артритом также обнаружен высокий уровень секреции ИЛ-1 — другого главного провоспалительного цитокина. Обнадеживающие результаты были получены в неконтролируемых предварительных исследованиях биологических агентов, блокирующих передачу сигналов ИЛ-1 и ИЛ-6. Такой предполагаемый генетический дисбаланс подтверждается недавним открытием генетических дефектов во врожденном иммунитете и в противовоспалительных путях при аутовоспалительных синдромах, примерами которых могут быть семейные средиземноморские лихорадки (ССЛ), гипер-IgD или семейные голландские лихорадки, синдром Макла-Уэлса (MWS), хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA, также известный как NOMID) и семейная ирландская лихорадка или синдром периодической лихорадки, связанный с рецептором некроза опухоли (TRAPS). ЮИА может также рассматриваться как аутовоспалительный синдром из-за клинической картины генерализованного воспаления, а также из-за его ассоциации с основными про- и антивоспалительными вариантами генов.