медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам

Патогенез СКВ

Патогенез СКВ (системной красной волчанки) во многом остается неизвестным. СКВ считается комплекс­ным генетически предрасположенным заболеванием. Тем не менее, несмотря на идентификацию некоторых генов, связанных с СКВ, остается ненайденным ген восприимчивости СКВ.

Известно, что повреждение тканей при СКВ опосредо­вано аутоантителами и циркулирующими комплексами (ЦИК). Два значитель­ных признака объединяют лиц, развивающих СКВ:

  • 1) у них может вырабаты­ваться патогенное множество аутоантител и ЦИК
  • 2) у них, по сути, отсутствует регуляция продукции и клиренса аутоантител и ЦИК.

Почему же может иметь место ненормальный иммунный ответ при патогенезе СКВ? Общее представление механизма разви­тия СКВ как мультифакториального заболевания (влияние генетических, гормо­нальных, инфекционных факторов, факторов окружающей среды) представлено ниже.

Факторы окружающей среды могут провоцировать начало аутоиммунного процесса СКВ у лиц, генетически предрасположенных к СКВ. Этими факторами могут быть ультрафиолетовое облучение, лекарственные препараты, различные химикаты и соли тяжелых металлов, патогенные организмы, а также образ жиз­ни, включая диету. Некоторые лекарственные препараты (таблица), как ука­зывалось выше, провоцируют развитие лекарственно-индуцированной волчанки (прокаинамид, гидралазин). На сегодня известно более 100 лекарственных пре­паратов, способных индуцировать волчаночноподобный синдром. Эти лекарства модифицируют механизмы эпигенетики (динамики развития), которые контро­лируют экспрессию генов в Т-клетках, например, ингибирование метилирования ДНК. Метилирование ДНК — механизм, используемый клетками для регуляции транскрипции генов, снижение метилирования ДНК может приводить к ненор­мальной экспрессии генов, отмечаемой при СКВ. Молекулы, которые становятся суперэкспрессированными в Т-хелперах, включают LFA-1, CD70, интерферон-у. В результате возникает потеря главным комплексом гистосовместимости огра­ничения к аутоантигенам Т-клеток и изменения ответа В-клеток, включающего повышение продукции антител.

Таблица

Лекарственные препараты, часто индуцирующие лекарственно-индуцированную волчанку

Препараты Отношение шансов 95%-ный интервал
Acetobutol 8,2 1,4-46,7
Captopril 2,4 1,5-4,1
Carbamazepini 3,4 2,3-4,8
Chlorpromazine 2,7 1,4-5,2
Hydralazine 6,7 1,9-23,6
Isoniazide 20 2,2-178,9
Methyldopa НД  
Minocycline 4,3 3,1 -6,0
Penicillamine 29,6 6,6-132,1
Procainamide НД  
Propylthiouracil НД  
Quinidine 5,0 0,7-35,5
Sulfasalazine 39,9 17,1-93,2
НД — нет данных.

Другим фактором внешней среды, провоцирующим вспышку СКВ, является экспозиция ультрафиолетового облучения. Считают, что механизм его патоло­гического воздействия также (подобно лекарственным препаратам) связан с на­рушением метилирования ДНК.

Среди солей тяжелых металлов триггерными факторами патогенеза СКВ являются ртуть и кремний. Интересна связь между развитием волчаночно-подоб- ного синдрома и использованием красителя для волос. М. Petri, J. Allbritton (1992 г.) в исследовании «случай—контроль» не выявили различий в экспозиции каких-либо проявлений у 218 женщин с СКВ и контрольной группой, использо­вавших краску для волос. В последующем еще одно проспективное исследование (Sanchez-Guerrero J., 1996), включавшее 106391 женщину, подчеркнуло отсутс­твие доказательства в возможности экспозиции волчаночноподобного синдрома краской для волос, при этом не выявлено связи ни с постоянным использовани­ем, ни с возрастом начала использования, ни с частотой. По-видимому, ранние сообщения были связаны с качеством красителей.

Химикаты и металлы, вызывающие аутоиммунитет

Золото Хлористый винил Пестициды
Ртуть Промышленные растворители Гидразины
Кадмий Кварц и силикон Краски для волос

Ряд инфекционных агентов, и среди них в первую очередь РНК-содержащие и ретровирусы, обсуждается в пусковом факторе патогенеза СКВ. Имеются следу­ющие данные, свидетельствующие о роли инфекции в развитии СКВ:

  • СКВ является полиэтиологическим заболеванием, которое включает гене­тические, гормональные и факторы окружающей среды;
  • антитела против волчаночных антигенов перекрестно реагируют с белками вирусов;
  • некоторые вирусные инфекции ассоциируются с СКВ;
  • вирусные инфекции часто сопровождаются транзиторной продукцией ауто­антител;
  • ответ генов интерферона не регулируем при СКВ.

Многие вирусы продуцируют белки с потенциальными эпитопами, которые очень схожи с аутоантигенами при СКВ. Антитела, вырабатываемые против этих белков, способны перекрестно реагировать с белками клеточных мембран. Аутоантиген, который распознается антивирусными антителами, часто локали­зуется в комплексах, связанных с нуклеиновыми кислотами, таких как сплицео- сомы, особенно Sm-, РНК-комплексах, других частичках (Ro/La-комплексе, нуклеосомах, которые содержат ДНК). Эти перекрестно реагирующие антитела имеют возможность инициировать аутоиммунный ответ, основанный на дефектном распознавании аутоантигена антиген-презентирующими клетка­ми. В модели механизма развития СКВ, основанной на молекулярной мимикрии генерирования аутоантител, перекрестно реагирующие антипатогенные анти­тела связывают аутоантиген. Эти опсонированные аутоантигены могут затем фагоцитироваться дендритными клетками, преобразовываясь и представляясь на Т-клетках в контексте с классом II большого комплекса гистосовместимости, приводя к потере толерантности Т-клеток.

 

Перекрестная реактивность антивирусных антител с аутоантигенами

Вирус Вирусный антиген Аутоантиген
Эпштейна-Барр вирус EBNA-1 Sm В/В
  EBNA-2 Sm D1
    Ro
Цитомегаловирус дв U1 70К
СПИД Р24 SmB/B
Вирус простого герпеса Р28 U1 70K

Среди вирусных инфекций обсуждается и роль парвовирусов В19, вирус с од­носпиральной ДНК. Эта инфекция, как правило, протекает мимолетно, без латен­тной фазы, хотя циркуляция вирусных ДНК может продолжаться годами. Связь патогенеза красной волчанки с парвовирусами В19 предположена из-за схожести клинической симптоматики (артралгии, лихорадка, эритематозная сыпь, гематологические нарушения и по­зитивный АНФ) и иммунологических нарушений. Возможная роль провоцирую­щего фактора развития СКВ различными вирусами приведена в таблице ниже.

Вирусы, потенциально вовлекаемые в патогенез системной красной волчанки

   
Вирусы Доказательство этиологической роли в развитии СКВ
Эпштейна-Барр вирус Повышение частоты серопозитивности у больных СКВ, Повышение вирусных ДНК частиц у больных с СКВ, Перекрестная реактивность вирусных белков, Сообщение случаев дебюта СКВ после инфекции
Цитомегаловирус Перекрестная реактивность вирусных белков

Сообщение случаев дебюта или вспышки СКВ на фоне инфекции

Серологическая связь между подтипами аутоантител

Парвовирус В19 Схожесть клинических проявлений

Продукция аутоантител

Ретровирусы Перекрестная реактивность вирусных белков

 

Гормоны в патогенезе волчанки

Значение гормональных факторов в механизме развития СКВ привлекает вни­мание с самого начала изучения этого заболевания. При многих аутоиммунных заболеваниях (включая СКВ, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, рев­матоидный артрит) отмечается половой диморфизм, так как частота этих болезней у женщин выше по сравнению с мужчинами. В мышиных моделях аутоиммунных болезней, таких как аутоиммунный энцефаломиелит и коллаген-индуцированный артрит, ответ у женских особей был более выраженным, чем у мужских. Известно, что СКВ может начинаться или обостряться, когда сывороточная концентрация репродуктивных гормонов повышается или уро­вень гормонов подвергается быстрому изменению. Еще в докортикостероидную эру было отмечено, что улучшение СКВ отмечалось при достижении женщиной менопаузального периода. В то же время в последующем появились сообщения о возникновении СКВ или обострение ее в период менопаузы, а также обострение СКВ у беременных. Связь обострения СКВ и беременности — довольно спорная тема. В Хопкинском (Hopkin Lupus Pregnanacy Center) центре беременных с СКВ была отмечена вспышка заболевания у 60% из 24 беременных с СКВ. Частота обострений была статистически выше во время бере­менности по сравнению с частотой обострений у этих же женщин после родов и небеременными женщинами с СКВ. Роль эстрогенов в стимуляции активности заболевания у женщин с СКВ была отмечена в 1960 и 1970 гг. К этим годам отно­сятся описания случаев обострения СКВ на фоне приема 50 мг этинил эстрадиола (B.Pimstone, 1966), появление артритов и JIE-клеток у пациенток, получавших высокие дозы оральных контрацептивов, состоявших из эстрогенов. Содержание компонентов прогестерона в оральных контрацептивах не связывают с обостре­нием СКВ.Р. Jungers H соавт. отметили обострение СКВ у 9 из 20 женщин, получавших 30-50 мг эстрадиола и ни у одной из 11 пациенток на фоне приема прогестиновых препаратов. Исследования последних лет не отметили обострения СКВ на фоне гормонозаместительной терапии или на фоне приема оральных контрацептивов.

Доказывает заинтересованность гормонов репродуктивной системы в развитии СКВ и изменение уровня этих гормонов у больных СКВ. Отмечено, что у женщин с СКВ уровень эстрадиола не отличался от подобного у здоровых, но концентра­ции циркулирующего 16а-гидроксиэстрона и эстриола были значительно выше при СКВ по сравнению со здоровыми женщинами. Описано также низкое содер­жание андрогенов у женщин с СКВ, причем снижение андрогенов ассоциирова­лось с активностью СКВ. В группе китайских женщин с СКВ и нефритом было выявлено снижение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормо­нов. У этих пациенток отмечены высокое содержание сывороточного эстрадиола и низкое прогестерона по сравнению со здоровыми.

Гормональный статус изучен и у мужчин с СКВ.

Концентрация в крови эстра­диола, по данным различных авторов, противоречива: описывают нормальный, повышенный и сниженный его уровень. Однако большинство авторов отмеча­ют высокое содержание в крови мужчин с СКВ 16а-гидроксиэстрона и эстрона. Описан функциональный гипоандрогенизм у мужчин с СКВ с низким содержани­ем тестостерона и повышения лютеинизирующего гормона. У больных с синдро­мом Клайнфелтера отмечено возрастание частоты СКВ. Синдром Клайнфелтера характеризуется гинекомастией и гиалинизацией яичек (наследственный гипо- гонадизм). Эти мужчины обычно имеют две X хромосомы и одну Y хромосому. Плазменный уровень лютеинизирующего и фолликул ости.мул ирующего гормо­нов у этих мужчин повышается в постпубертатном периоде, а тестостерон обычно отмечается в низкой концентрации. Эстрогеновый метаболизм у этих мужчин был схож с подобным у женщин.

Еще один гормон — пролактин, лактотропный пептид, секретпруемый перед­ней долей гипофиза, регулирует ряд биохимических процессов. Он необходим для роста и деления клеток, активации протеинкиназы С, стпмумирует ген, связанный с ростом мРНК. Рецепторы пролактина экспрессируются у челове­ка на Т- и В-клетках, моноцитах, эпителии вилочковой железы. Так как про- лактин стимулирует иммунный ответ, оказалось, что очень часто у женщин и мужчин с гиперпролактинемией, не имевших заболеваний соединительной ткани, в крови выявлялись аутоантитела. На сегодня достаточно исследований, подтверждающих связь между повышением уровня пролактина в крови боль­ных СКВ и активностью самого заболевания, как у мужчин, так и у женщин. Бромокриптин — дериват спорыньи, селективно ингибирует продукцию про­лактина из гипофиза. Иммуносупрессивная способность бромокриптина вклю­чает подавление выработки антител, клеточно-опосредованный иммунный ответ и снижение продукции интерферона-у макрофагами. Выявлено, что прол актин in vitro стимулировал продукцию интерферона-у периферическими мононукле- арами крови, а бромокриптин снижал продукцию интерферона-у Т-клетками.

Исследования последних лет отводят большую роль половым стероидам в регу­ляции различных функций иммунной системы. В классической модели действия эстрогенов этот гормон связывает рецептор и взаимодействует со специфической последовательностью ДНК генов мишеней, приводя к изменению транскрипции генов в клетках мишенях.

Влияние генетических факторов на развитие СКВ подтверждено многими эпи­демиологическими исследованиями. Значение генетических факторов подтверж­дается большей частотой развития СКВ у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. Взаимодействие факторов внешней среды и генов восприимчивости приводит к ненормальному иммунному ответу. Показано увеличение частоты СКВ и других аутоиммунных заболеваний в семьях больных СКВ. Многие гены способствуют восприимчивос­ти к заболеваниям. В малой пропорции больных (<5%) отдельный ген может быть ответственен за восприимчивость. Так, большинство больных с гомозиготным дефицитом компонентов комплемен­та развивают СКВ или лекарственно- индуцированную СКВ. Для другой большой группы пациентов (около 95%) с СКВ необходимо множество генов. Некоторые эксперты указы­вают, что необходимо как минимум три или четыре гена восприимчивос­ти. Тем не менее исследования линии инбредных мышей, которые развили волчаночноподобное заболевание, предполагают, что число генов воспри­имчивости должно быть 10 или более. Сверх того, более чем один ген может оказать влияние на каждый признак болезни (нефрит, спленомегалию, образование анти-ДНК, повышение активности Т- и В- клеток). Гены глав­ного комплекса гистосовместимости (HLA) имеют значение в восприимчи­вости СКВ, а среди них классы II и III. Класс II, особенно DR и DQ, влияет на набор аутоантител, способность Т- и В-клеток распознавать особенные пептиды и антигены, возраст дебюта заболевания и некоторых клиничес­ких субтипов. Наличие DR3 ассоци­ируется с анти-Ro (88А)-антителами. Класс III комплекса HLA (преимущес­твенно кодирующие С’2, С’4) предрас­полагает к развитию СКВ в некоторых этнических группах. Низкоаффинные гены Fey рецепторов являются заман­чивыми кандидатами генов воспри­имчивости СКВ. Некоторые наследс­твенные заболевания сопровождаются развитиемСКВ. Среди них, как мы уже упоминали, синдром Клайнфелтера, дефицит метаболических энзимов пролидазы и маннозидазы. Дефицит пролида- зы — редкое аутосомное заболевание, проявляется умеренным или выраженным поражением кожи с массивной экскрецией иминодипептида с мочой. Из-за высоко­го уровня иминокислот в коллагене этот энзим играет важную роль в метаболизме коллагена. Имеется описание трех случаев СКВ у пациентов с дефицитом проли­дазы. С дефицитом лизосомальной а-маннозидазы связано еще одно аутосомно- рецессивное заболевание а-маннозидоз. Заболевание характеризуется прогресси­рующей умственной отсталостью, огрублением лица.

Механизм аутоиммунных нарушений при СКВ

Их патогенез начинается с генетической предрасположенности (мультифакториальной, так как в развитии заболева­ния участвуют более 10 хромосомных участков), которая приводит к выработке патогенных аутоантител, аномальной продукции цитокинов и аутореактивных эффекторных В- и Т-лимфоцитов. Аномалии В-лимфоцитов включают нарушение их дифферен- цировки, указывающее на повышенные количества плазменных клеток, секре- тирующих иммуноглобулин (Ig), особенно в период повышенной клинической активности. В-лимфоциты, выделенные у па­циентов с СКВ, часто имеют нарушенную регуляцию экспрессии молекул клеточ­ных мембран, таких как В7 и CD40, что говорит о повышенной активации В-лим­фоцитов. Аутоантитела являются важными ранними маркерами специфических процессов болезни и тяжести СКВ и ассоциируются с активностью болезни. Аутоантитела могут непосредственно участвовать в патологическом процессе, связываясь с целевым антигеном и ини­циируя иммунное повреждение посредством запуска каскада клеточных реакций и цитокинов либо опосредованно через формирование иммунных комплексов. Многие из специфичных аутоанти­тел, связанных с аутоиммунными заболеваниями, по-видимому, формируются в присутствии определенных антигенов и требуют помощи Т-лимфоцитов в соче­тании со стандартным антительным ответом, который инициируется В-лимфоци­тами. Пациенты с активным общим или органспецифическим течением СКВ могут иметь характерные показатели концентрации аутоантител. Механизм инициирования этого антительного ответа неясен.

Выводы о патогенезе системной волчанки

Таким образом, подводя итоги литературных сведений о патогенезе СКВ, мож­но коротко охарактеризовать следующее:

  • нарушение иммунорегуляции;
  • поликлональная активация В-лимфоцитов на фоне гиперпродукции цито­кинов (IL-4, IL-6, IL-10), которая приводит к неконтролируемой продукции антител (антиядерные АТ);
  • дефект апоптоза лимфоцитов, способствующий накоплению аутоантиге­нов на поверхности апоптозных клеток;
  • образование иммунных комплексов (циркулирующих в тканях);
  • эффекторные механизмы;
  • повреждения внутренних органов связаны в первую очередь с гумораль­ными реакциями;
  • системное иммунное воспаление может быть связано с повреждением эндотелия (ФНО-а), активацией лейкоцитов и системы комплементов;
  • АТ к фосфолипидам (антифосфолипидный синдром).

Полезно:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.




Adblock detector