Лечение системной волчанки

Для лечения системной волчанки применяют такие группы препаратов: нестериодные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики, моноклональные антитела и экспериментальные средства.

Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении системной волчанки

НПВП часто применяются в терапии таких проявлений СКВ, как серози­ты, синовиты, лихорадка, болевой синдром из-за поражения мягких тканей, головная боль. По данным разных авторов, число больных СКВ, принимающих в различные периоды болезни НПВП, колеблется от 24 до 85%. Однако при назначении НПВП больным СКВ необходимо учитывать спектр их побочных явлений, а также возможность усугубления кли­нических проявлений волчанки

Все неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) в дозе, необходимой для контроля воспалительного процесса, вызывают серьезные желудочно-кишеч­ные побочные действия. Назначение селективных ингибиторов ЦОГ снижает частоту желудочно-кишечных нежелательных явлений у больных СКВ.

Подавление синтеза простагландинов НПВП может нарушать водно-элек­тролитный гомеостаз и снижать скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Побочное действие на почки чаще отмечается при лечении индометацином и фенопрофеном, но может иметь место при приеме любого НПВП, в том числе и ЦОГ-2 ингибиторов. Волчаночный нефрит является фактором риска развития острой НПВП-индуцированной почечной недостаточности, но снижение СКФ может наблюдаться у больных СКВ с нормальной почечной функцией, экспони­рованной приемом НПВП. Интерстициальные нефриты, гломерулопатии с ми­нимальными изменениями, некроз сосочков и нефротический синдром — редкие идиосинкразические токсические реакции при приеме НПВП. Несмотря на от­рицательный и потенциально вредный эффект НПВП на почки, имеются сообще­ния о замечательном успехе при терапии резистентного нефротического синдрома индометацином (75-150 мг/сут). Но лечение НПВП с целью нефропротекции при СКВ требует тщательного клинического и лабораторного контроля.

Так как волчанка — болезнь женщин репродуктивного возраста, побочные воздейс­твия НПВП на систему репродукции важны. ЦОГ-1 и ЦОГ-2 вовлекаются в про­цесс овуляции и инициации родов. В нескольких сообщениях о малых сериях исследований описано транзиторное бесплодие вследствие подавления овуляции на фоне лечения индометацином, диклофенаком, пироксикамом и напроксеном. Классические неселективные НПВП для лечения системной волчанки, включая низкие дозы аспирина, не индуци­руют врожденные пороки развития плода, но их прием в поздние сроки гестации может повлиять на исход беременности и плод. Преждевременные роды, которые отмечаются у 40-60% женщин с СКВ, являются фактором риска антенатального побочного действия НПВП, поэтому прием НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, следует прекращать в 32 недели гестации.

Ряд авторов описывают связь между активностью СКВ, гепатотоксичностью, сопутствующей терапией НПВП, преимущественно аспирина. Умеренное обра­тимое повышение аминотрансфераз — наиболее частый побочный эффект НПВП на печень, но на фоне приема этих препаратов может иметь место развитие тяже­лого токсического лекарственного гепатита.

Кожные аллергические реакции на прием НПВП наблюдаются у 3-10% боль­ных СКВ. Побочные эффекты при лечении системной волчанки на кожу со стороны НПВП включают эритематозные высыпания, крапивницу, зуд, эксфолиативную эритродерму, токсический эпидермальный некролиз, пурпуру, кожные васкулиты, сывороточную болезнь и алопецию. Некоторые НПВП ассоциируются с определенными кожными про­явлениями: так, на аспирин может быть острая крапивница, на ибупрофен — зуд, на пироксикам — фоточувствительность. Отмечены нежелательные кожные реакции при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2. В механизме развития кожных реакций на фоне НПВП предполагают, что антитела SSA и SSB связы­ваются с поверхностью кератиноцитов и тем самым вовлекаются в фоточувс­твительность. Это указывает на больший риск развития фотосенсибилизации на прием НПВП у больных СКВ и синдромом Шегрена.

Токсическое действие НПВП на центральную нервную систему включает головные боли, звон в ушах, нарушения зрения, судороги, психические реакции. Наиболее серьезной реакцией НПВП при СКВ является развитие асептическо­го менингита. Эти осложнения описаны на фоне приема толметина, сулиндака, напроксена, диклофенака и ибупрофена. Ибупрофен наиболее часто ассоциирует­ся с подобным осложнением при СКВ, причем дозы препарата колебались от 200 до 1600 мг. Начало реакций может иметь место через короткое время после при­ема препарата (через 2 ч) и через несколько недель на фоне его приема.

Глюкокортикоиды при лечении системной волчанки

Несмотря на более чем полувековой период после внедрения ГК в терапевти­ческую практику лечения системной волчанки, они до сих пор занимают одно из первых мест в противовоспа­лительной терапии. ГК являются экстраординарными гормонами. Основными эндогенными ГК являются кортизол (гидрокортизон) и кортизон, которые в норме продуцируются железами внутренней секреции — надпочечниками. Механизм действия ГК многогранен. Под влиянием кортикостероидов изменяется картина красной и белой крови, развиваются эозинопения, лимфопения и нейтрофилия. ГК оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее действие при лечении системной волчанки. Они обладают также иммуносупрессивным действием, но в отличие от цитостатиков иммуносупрессия не связана с митостатическим действием. Она обусловлена суммарным резуль­татом подавления разных этапов иммуногенеза. Кортизон и, позже, гидрокор­тизон — первые препараты этого семейства, применение которых в состояниях, угрожающих жизни при различных заболеваниях, помогло выжить многим тысячам больным. ГК существуют в виде таблеток, кожного крема или инъек­ций. Они активно влияют на углеводный и белковый обмены, но менее актив­ны в отношении водно-солевого обмена, вызывают увеличение выделения азота с мочой. Термин «глюкокортикоиды» связан с их способностью стимулировать отложения гликогена в печени и повышать содержание глюкозы в крови.

Для локального применения ГК могут быть использованы при кожных высы­паниях без признаков васкулита. Состав кремов для местного лечения системной волчанки включает короткодействую­щие — гидрокортизон (от 0,125 до 1%), среднего действия, которые содержат триамцинолон (от 0,025 до 0,5%), и длительно действующие, содержащие в ос­нове бетаметазон (от 0,01 до 0,1%).

В некоторых случаях лечения системной волчанки при преобладающем поражении мягких тканей суставов возможно внутрисуставное введение ГК (ацетат метилпреднизолона).

Для перорального приема наиболее часто используются преднизон (Северная Америка), преднизолон (Европа), метилпреднизолон (Россия). Режим приема препарата может быть одномоментным (утром вся дневная доза) или поделен на несколько приемов (2, иногда 4). У пациентов с умеренной активностью заболевания однократный прием суточной дозы ГК позволяет минимизировать побочные действия. При выраженной активности СКВ, для подавления кото­рой требуются высокие дозы ГК, их можно поделить на несколько приемов. В ревматологической практике типичный подход подбора дозы ГК основыва­ется из расчета на вес тела, хотя он не имеет каких-либо доказательных основ. Быстрота реагирования на прием ГК связана с различными причинами: это и ин­дивидуальная чувствительность, и факторы самой СКВ, а также органные специ­фические факторы. Клинический опыт лечения системной волчанки показывает, что индивидуальная чувстви­тельность как к сворачиванию признаков болезни, так и к появлению побочных эффектов довольно вариабельна. У некоторых больных остеонекроз может разви­ваться уже через б месяцев на малой дозе ГК (на фоне приема 20 мг/сут преднизолона), у других пациентов это осложнение не наблюдается, несмотря на более высокие дозы ГК. Известно, что органные поражения (кожные, полисерозиты) более чувствительны к ГК и менее чувствительны к поражению почек и ЦНС. При выборе соответствующей индукционной дозы ГК следует учитывать все факторы (индивидуальные, болезни, органспецифичекие). Общепринята сле­дующая градация дозы ГК: низкая — примерно от 0,1 до 0,25 мг/кг/сут, сред­няя — примерно 0,5 мг/кг/сут, высокая — 1-3 мг/кг/сут, массивная (очень высокая) — от 15 до 30 мг/кг/сут.

Некоторые авторы для индукционной терапии системной волчанки для взрослых рекомендуют определять низкие дозы — от 1 до 20 мг/сут, средние — от 20 до 40 мг/сут, высо­кие — от 40 до 80 мг/сут и очень высокие > 80 мг/сут, которые включают пероральные дозы ив/в пульс-терапию в промежутке.

Метилпреднизолон (МП) благодаря своей хорошей растворимости в воде из-за наличия метильной группы можно вводить в вену в большой дозе за короткое вре­мя. Этот препарат первоначально использовался в терапии диффузного волчаноч­ного гломерулонефрита и при трансплантации почек и продолжает применяться при СКВ и других ревматических заболеваниях в виде введения больших доз внут­ривенной пульс-терапии. Однако доказательств о преимуществе в/в массивных доз МП перед низкими нет. Имеются данные некоторых контролируемых исследо­ваний лечения системной волчанки, включавшие небольшое число пациентов с СКВ, об одинаковой эффектив­ности для пульс-терапии меньших доз МП (по данным авторов, 500 мг) и меньшего количества побочных эффектов. В то же время данные литературы и собственный опыт свидетельствуют, если в/в введение МП выбрано для индукционной тера­пии СКВ, то очень высокие дозы препаратов для лечения системной волчанки должны назначаться поэтапно, в зависимости от ответа, не следует начинать с мегадоз. Доказывают это положение:

1. отсутствие рандомизированных клинических исследований, подтвержда­ющих частоту использования 1000 мг МП или подтверждающих частоту применения инфузии МП при СКВ;
2. сообщения, которые появились в литературе, об отсутствии преимущества внутривенного введения средних доз МП над высокими и снижение случаев инфекции на фоне средних доз;
3. фармакодинамика и фармакокинетика МП полагают, что доза 320 мгможет быть адекватной для полного иммуносупрессивного эффекта.

Длительность пульс-терапии системной волчанки обычно колеблется в пределах 3-5 дней. Внутривенное введение МП показано пациентам, резистентным к высоким дозам перорального приема ГК, при волчаночном гломерулонефрите, поражении ЦНС, выраженной рефрактерной тромбоцитопении, гемолитической анемии или гене­рализованном волчаночном васкулите.

Внутримышечное введение метилпреднизолона применяется, если не воз­можен пероральный прием и нет периферического сосудистого доступа для его внутривенного введения.

Основные цели лечения системной волчанки — контроль подавления воспалительного ответа в пораженном органе и подавление патологически повышенного системного ауто­иммунного ответа. В таблице приведен режим дозировки ГК при СКВ.

Экзогенное введение ГК изменяет нормальную регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и подавляет способность ее ответа к стрессовым ситуациям, происходящего за счет увеличения секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Принимая преднизолон (большинство больных принимают этот ГК) рано утром в дозе от 7,5 до 15 мг/сут функция гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы будет подавлена в течение месяца, время подавления этой системы будет укорочено на недели при повышении дозы более 15 мг/сут. Сниженная секреции АКТГ будет колебаться в связи с дозой от времени суток, количества и длительности приема. Установлено, что надпочечники могут пол­ностью восстановить свою функцию нормальной секреции АКТГ за 1 год после окончания приема ГК независимо от их дозы.

Снижение и отмена ГК могут вызвать синдром отмены. Признаки симптома могут быть от незначительной надпочечниковой недостаточности до проявлений, имитирующих псевдоревматические осложнения, вспышек непонятных состоя­ний, поэтому важно в этих случаях определить природу и этиологию для подхо­дящего решения медикаментозного вмешательства. Больные обычно отвечают на возобновление лечения сниженной предшествующей дозы ГК.

Сворачивание активности СКВ (клинически и серологически) на фоне моно­терапии глюкокортикоидами или в сочетании с другими препаратами является показанием к сни­жению дозы ГК и, по возможности, постепенным доведением до наиболее низких доз. Для больных с режимом приема ГК несколько раз в сутки целесообразно начать снижение дозы с перевода на однократный прием препаратов утром без из­менения общей суточной дозы. Число приема ГК должно уменьшаться постепен­но до достижения однократного приема всей суточной дозы ГК. Темп снижения будет зависеть от начальных проявлений болезни, быстроты реагирования самого заболевания на проводимое лечение и толерантности пациента. Конечная цель — достижение минимальной дозы ГК для поддержания ремиссии СКВ и отмена ГК, но полная отмена не всегда возможна. Многие больные для предотвращения обос­трения СКВ нуждаются в поддерживающем приеме 10 мг/сут, а то и 15 мг/сут. Рабочая группа при АКР на основе совещания экспертов разработала показания назначения гормонов для лечения системной волчанки, длительность индукционной терапии и темпы сни­жения ГК у больных СКВ.

Глюкокортикоиды при лечении системной волчанки имеют противовоспалительное и иммуносупрессивное дейс­твие. ГК до сих пор остаются препаратами первого ряда при СКВ. И тем не менее назначение их, доза и длительность приема высоких доз должны быть четко обос­нованы. Учет факторов риска других заболеваний (кардиоваскулярных, гастро­энтерологических, тромбоэмболических) в каждом конкретном случае позволит избежать побочных действий ГК. Знание ревматических болезней, сотрудничест­во врача и больного являются неотложным компонентом успешного применения ГК у больного СКВ.

Цитотоксические препараты для лечения волчанки

Цитотоксические препараты первоначально были предложены из-за их спо­собности прерывать нуклеиновые кислоты и синтез белка в злокачественных клетках. Осознание, что эти агенты могут также подавлять иммунную систему, привело к их использованию при иммуноопосредованных заболеваниях, в том числе и при СКВ. Введение этих препаратов значительно улучшило про

гноз и ис­ходы СКВ. Из-за их выраженного побочного явления применение цитостатических препаратов при СКВ показано при умеренной и выраженной активности болезни, значительном повреждении органов.

Общие показания для применения цитостатических препаратов при системной красной волчанке

• Вовлечение главного (жизненно важного) органа и/или выраженное вовлечение не жизненно важного органа (например, кожи), рефрактерного к другой терапии.
• Недостаточный ответ к ГК или невозможность снижения дозы ГК в приемлемой дозе.