Лечение псориатического артрита

Благоприятный результат при лечении псориатического артрита и повреждений кожи часто достигается сходными агентами. Деструктивный артрит необходимо лечить с помощью традиционных базис­ных противовоспалительных или биологических препаратов.

До настоящего времени наибольшую эффективность при лечении псориатического артрита показали ингибиторы фактора некроза опухоли.

Принцип лечения псориатического артрита основан на надлежащей диагностике и оценке тяжести степени поражения областей, вовлеченных в про­цесс (периферический артрит, энтезит, дактилит, воспаление позвоночника, а также повреждения кожи и ногтей). Эти факторы влияют на качество жизни, функциональную активность и продолжительность жизни, при этом важны и вто­ростепенные контекстные факторы (возраст, пол, психологические и социально-экономические факторы, сопутствующие заболевания).

Как правило, пациент знает о наличии псориаза кожи до развития ассо­циированною артрита. Только у 15-25% пациентов проявления артрита раз­виваются одновременно или чуть позже. Таким образом, многие пациенты уже наблюдаются у дерматолога или участкового терапевта и из-за этого находятся в лучшем положении, поскольку есть возможность снимать вопросы, связанные со скелетно-мышечной болью и скованностью. В зависимости от метода диагно­стики и тяжести псориаза артрит отмечают примерно у 30% пациентов. Поскольку у больного псориазом могут наблюдаться другие формы артрита, например ревматоидный артрит, другие спондилоартриты и подагра, дерма­тологу или участковому терапевту лучше проконсультироваться у ревматолога, чтобы выяснить, какой из типов артрита присутствует у больного, и получить дополнительные рекомендации для пациента и его семьи, а также выработать стратегию лечения, основанную на диагнозе и тяжести заболевания.

Принципы лечения

Оптимальная терапия также подразумевает немедикаментозное лечение псориатического артрита, включая объяснение пациенту и его семье деталей болезни, обсуждение особенностей терапии, упражнений, питания, психологические рекомендации, физиотеарпию и трудотерапию, а также необходимость ортопедической коррекции. К настоящему моменту опубликовано мало исследований, непосредственно касаю­щихся этих методов в лечении псориатического артрита. Однако было проведено обширное исследова­ние ценности и полезности таких способов лечения при ведении артрита вообще и ревматоидного артрита в частности, из которого возможно экстраполировать данные относительно их ценности и полезности при псориатическом артрите. Ключевая роль ревматолога и специалистов отделения ревматологии — определять необходимость назначения подобной вспомогательной терапии.

Лечение псориаза до развития псориатического артрита зависит от тяжести повреждения кожи. Например, при легком характере течения болезни, вовлекающей менее 5% площади поверхности тела, проявляется менее тяжелая индурация и мень­ший масштаб поражения, при этом не затрагиваются важные функциональные или косметические области, такие как руки, волосистая часть головы или другие видимые области, поэтому такую форму болезни можно лечить местными глюкокортикоидами и аналогами витаминов В или А, а также терапией ультрафио­летом. Пациентов со среднетяжелой формой кожного заболевания лечат систем­ными агентами (метотрексат, циклоспорин и ацитретин), а также УФ-терапией. для достижения максимального терапевтического эффекта часто используют циклический способ приема препаратов, который позволяет минимизировать побочные эффекты лечения. После полного излечения псориаза не остается остаточного повреждения, поэтому дерматологи обычно проводят лечение до восстановления чистой кожи, после чего отменяют терапию до появления новых бляшек. Разработано множество стратегий интермиттирующей и комбиниро­ванной терапии, которые основаны па оценке тяжести повреждения кожи для достижения оптимальных результатов. Рассматривая варианты лечения артрита, когда он развивается, важно учитывать раннюю переносимость и эффективность системных препаратов, используемых при псориазе.

В последние годы накапливается все больше данных о биологическом ответе на парентерально вводимые модифицированные препараты при псориазе, примене­ние которых основано на успешных клинических испытаниях агентов, направлен­ных против фактора некроза опухоли (анти-ФНО) — этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба и агентов, модулирующих активность Т-клеток — алефацепта и эфализумаба. Этанерцепт, инфликсимаб и эфализумаб одобрены для лечения псориаза в США и Европе, а алефацепт был одобрен для использования только в США. Клинические исследования и опыт, включая безопасность и проблемы с переносимостью этих агентов при псориазе, широко обсуждаются в других источниках. Первыми биологическими веществами, одобренными в США, были Т-клеточные модулирующие агенты — алефацепт и эфализумаб, чье действие основано на ключевой роли, выполняемой Т-лимфоцитами при патогенезе псо­риаза. Оба препарата блокируют активацию Т-клеток; алефацепт способствует апоптозу Т-клеток памяти, а эфализумаб ингибирует миграцию лимфоцитов к месту воспаления. Оба препарата показали клинически значимое уменьшение повреждения кожи и улучшение качества жизни. Обычно при использовании ингибиторов ФНО наблюдается большая и более быстрая положительная дина­мика псориаза, что коррелирует со снижением утомляемости, повышением каче­ства жизни и возвращением к нормальной работе и общественной жизни. Эти лекарственные препараты являются альтернативой другим системным методам лечения (УФ или местным методам лечения), отнимающим много времени.

Прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде монотерапии при легком характере течения болезни или в комбинации с другими методами лечения является краеугольным камнем лечения большинства боль­ных псориатическим артритом со скелетно-мышечной болью. Обычно пациент уже попробовал некото­рые препараты, например ибупрофен и напрозин, и оценил их относительную эффективность и хорошую переносимость. Для достижения максимального удобства, эффективности и лучшей переносимости может потребоваться переход на другой препарат из класса НПВП. Эффективность приема НПВП при псориатическом артрите пока­зана в немногочисленных исследованиях, поэтому подтверждение использования таких препаратов получено прежде всего на основе исследований ревматоидного артрита и остеоартроза, а также из клинического опыта. Описаны еди­ничные случаи усиления псориаза, связанного с использованием НПВП, но это не имело значительных последствий.

Показано, что нестероидные противовоспалительные препараты эффективны в лечении боли в позвоночнике при анкилозирующем спондилите, на основании этих данных можно предположить, что они будут эффективны при веде­нии больных со спондилитом при псориатическом артрите.

Эпизодические внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут быть полезны для лечения симптомов, особенно у пациентов с моноартикулярным, олигоартикулярным псориатическим артритом или в ситуации, когда у больного с полиартикулярной формой болезни имеется один или небольшое количество суставов, неадекватно контролируемых с помощью системной терапии. При энтезите и тендините также может помочь инъекция глюкокортикоида. Результаты обычно кратковременные, поэтому при­менение таких препаратов ограничено при длительном воспалении в одном участ­ке. Однако если воспаление временное, локальная инъекция может быть весьма полезной. Из-за вероятности тяжелого воспаления повреждений кожи после отмены лечения псориатического артрита системные глюкокортикоиды необходимо использовать более аккуратно, чем при других артритах.

Использование системных базисных препаратов при псориатическом артрите было разрешено после их использования при псориазе и ревматоидном артрите. К традиционным препаратам относят такие пероральные агенты, как метотрексат, сульфасалазин и циклоспорин. В данной группе также могли бы рассматриваться вводимые с помощью инъекций и перо­рально препараты золота и азатиоприн. Но они использовались редко и вообще не приносили пользы (в случае инъекций препаратов золота).

Наряду с этой группой агентов обычно рассматривается лефлуномид (антаго­нист пиримидина, одобренный для лечения ревматоидного артрита).

Метотрексат

Это один из наиболее назначаемых системных препаратов при лечении псориатического артрита, хотя данных контролируемого исследования его эффективности недостаточно. Однако эффектив­ность приема препарата у многих пациентов показана в клиническом опыте со стандартными дозами в диапазоне 15-20 мг/нед, поэтому он остается одним из часто используемых базисных противовоспалительных препаратов.

Пациентам, получающим постоянное лечение метотрексатом, нужно регулярно делать анализы крови (общие, тесты функции печени и концентрации креатинина). При значительном повышении показателей функциональных тестов или сниже­нии показателей крови необходима корректировка дозы или отмена терапии. Основываясь на более ранних исследованиях биопсии печени, было выдвинуто предположение что у больных псориазом, в отличие от пациентов с ревматоидным артритом, наблюдаемся большая склонность к развитию гепатотоксичности при приеме метотрексата. Таким образом, часто дерматологи предпочитают ограничивать полное использование метотрексата, а если оно продолжено, то рекомендуют проводить мониторинг гепатотоксичности с помощью периодического анали­за биопсии печени. Хотя в ревматологии метотрексат назначают непрерывно и часто в комбинации с другими лекарствами, периодически проводятся тесты функции печени, не биопсия печени не исследуется. Однако по мере накопления данных необходимость в стандартной биопсии печени в зависимости от дозы метотрексата была подвергнута сомнению.

Хотя показано, что при ревматоидном артрите комбинация метотрексата и ингибиторов ФИО обладает большей эффективностью по всем клиническим параметрам, включая ингибирование структурного повреждения, эффективность такой комбинирован­ной терапии не оценивалась при псориатическом артрите. Таким образом, при лечении псориатического артрита в клиниче­ской практике метотрексат иногда отменяют после начала терапии биологически­ми препаратами, а при неадекватном ответе назначают повторно. Ответ суставов позвоночника не оценивался. Прием метотрексата при анкилозирующем спондилите не приводил к улучшению симптомов со стороны позвоночника.

Сульфасалазин

Самое большое количество контролируемых исследований лечения псориатического артрита базисными препаратами было проведено по сульфасалазину. В наибольшем из них 221 больной с принимал сульфасалазин в дозе 2 г/сут 36 недель. Несмотря на досто­верную положительную динамику суммарного показателя активности, в группе, получающей препарат, при этом единственным улучшавшимся индивидуальным показателем в составе индекса была глобальная оценка пациента, что указывает на слабую выраженность эффекта. Не наблюдалось улучшения состояния кожи, также была проблема с желудочно-кишечной непереносимостью. Как и в случае с метотрексатом, ответ со стороны позвоночника не оценивался, а контролируемые исследования этого агента при анкилозирующем спондилите не показали улучше­ния со стороны позвоночника.

Циклоспорин

Хотя с помощью циклоспорина можно достичь быстрого заживления повреж­дений кожи при псориазе, его эффективность при псориатическом артрите изучена минимально, кроме случаев выявления некоторой эффективности в открытых испытаниях. Его поль­за ограничена отрицательным влиянием при гипертензии и почечной недостаточ­ности.

Лефлуномид

Это антагонист пиримидина, одобренный для лечения ревматоидного артрита в дозе 20 мг/сут, который был оценен у 188 пациентов с псориатическим артритом. Критериям ответа псориатического артрита — первичной конечной точке — соответствовали 59% больных, прини­мающих лефлуномид, по сравнению с 29,7% пациентов, принимающих плацебо. ACR20 ответ (Американской коллегии ревматологов) был достигнут у 36,3 и 20% соответственно, а ответ PASJ75 — у 17,4 и 7,8% соот­ветственно. Как и в случае с метотрексатом, при приеме лефлуномида могут выявляться нарушения функции печени, поэтому оценку необходимо про­водить регулярно. Препарат не вызывает улучшения со стороны позвоночника при анкилозирующем спондилите.

Ингибиторы фактора некроза опухоли

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО-а) — этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб — одобрены для использования при псориатическом артрите, а также при кожном псориазе.

Этанерцепт

Является растворимым рецептором ФНО, вводимым подкожно при лечении псориатического артрита в дозе 25 мг дважды в неделю или 50 мг раз в неделю. Наблюдается статистически и клинически значимое улучшение функции. Происходит улучшение качества жизни, которое измерялось с помощью опросника SF-36. Выявлено ингибиро­вание прогрессирования сужения суставной щели и эрозий. Препарат хорошо переносился, и не возникло никаких проблем с безопасностью его приме­нения.

Инфликсимаб

Это химерные моноклональные антитела к ФНО. Исследование 2 фазы инфликсимаба у 200 пациентов с псориатическим артритом выявило значительную положительную динамику. За неделю 14,58% пациентов принимающих инфликсимаб, и 11% пациентов, принимающих плацебо, достигли ответа ACR20. Присутствие дактилита и энтезита, которое оценивалось с помощью пальпации участка прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенной фасции, значительно снизилось в группе, получающей инфликсимаб. При оценке кожи за 24 недели ответ был достигнут у 64% пациентов, получавших лечение, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Улучшение поддерживалось в течение года.

Адалимумаб

Это человеческие моноклональные антитела к ФНО-а, вводимые подкожно в дозе 40 мг раз в 2 недели или еженедельно и одобренные для лечения псориатического артрита.

Значительная эффективность анти-ФНО терапии по отношению к симптомам и признакам со стороны осевого скелета была показана на примере близкородственной болез­ни — анкилозирующего спондилита. При анкилозирующем спондилите отмечена относительная неэффективность метотрексата, сульфасалазина и лефлуномида, что предполагает предпочтительное применение при этой патологии ингибито­ров ФНО. Неизвестно, верно ли то же самое при псориатическом артрите, но, вероятно, экстраполяция этого опыта разумна.

Таким образом, на сегодняшний день ингибиторы ФНО-а показали самую большую эффективность в лечении псориатического артрита. Их эффективность примерно одинакова при оценке активности артрита, степени подавления структурного повреждения, а также при анализе функционального статуса и качества жизни. Может наблюдаться некоторое отличие эффективности по отношению к коже и энтезисам, но все препараты оказывают превосходный эффект при таких изменениях. Эти агенты в основном хорошо переносятся, и пациенты приспосабливаются к их парентеральному введению, особенно когда они видят значительную эффективность такого лечения. Выявлены проблемы в безопасности применения препаратов (например, риск развития инфекции). В недавних исследованиях также показана экономическая выгода ингибиторов ФНО-а при псориатическом артрите. В настоящее время активно разрабатываются новые ингибиторы ФНО-а, включая голимумаб, преимуществами которых является нечастое подкожное введение.

Алефацепт

Человеческий гибридный белок, который блокирует взаимодействие на антиген-презентирующей клетке. Этот препарат одобрен для лечения псориа­за и вводится еженедельно в виде внутримышечной инъекции (15 мг), чередуя режим 12 недель лечения и 12 недель отдыха.

Эфализумаб

Это человеческие моноклональные антитела к субъединице CDU LFA-1 на Т-клетках. Этот агент препятствует активации Т-лимфоцитов и миграции клеток к участку воспаления. Введение эфализумаба подкожно раз в неделю одобрено для использования при псориазе.

Абатацепт

Это рекомбинантные человеческие гибридные белки, которые свя­зываются с рецептором CDS0/86 на антиген-презентирующей клетке. Препарат вводится внутривенно один раз в месяц и сдобрен для использования при ревматоидном артрите. Проведено исследование 2 фазы относительно его использования при псориазе. Ожидается, что этот препарат будет оценен при псориатическом артрите.

Прием многих системных препаратов для лечения псориатического артрита (например, ингибиторов ФНО-а) показал значительное улучшение во всех проявлениях болезни, включая воспаление суставов, энтезисах и коже, ингибирование деструктивных измене­ний суставов (оценивалось с помощью оценки рентгенологического прогресси­рования), улучшение качества жизни и функционального состояния пациентов. Традиционные иммуномодулируюшие препараты также успешно влияют на многие из этих проявлений. Агенты, которые блокируют взаимодействие клеток между собой, необходимое для активации Т-клеток, эффективны при кожных проявлениях и могут успешно применяться при артрите. Наблюдение за эффективностью этих препаратов помогло объяснить патогенез псориатического артрита и псориаза, что может привести к разработке новых более эффективных методов лечения. Умеренную форму поражения суставов и кожи можно лечить с помощью противовоспалительных и локальных препаратов.

Развитие целевых методов лечения также увеличило интерес к точной диагно­стике и оценке псориатического артрита, которые облегчают своевременное определение необходимо­го лечения. Поскольку у большинства пациентов кожные проявления псориаза развиваются до проявления признаков артрита, дерматолог или участковый тера­певт могут обучить больного псориазом и провести скрининг на наличие артрита, установить диагноз в ранних стадиях. Более того, участковый врач с помощью соответствующего лечения и скоординированного с ревматологом наблюдения может помочь предотвратить прогрессирование заболевания. В настоящее время прилагаются большие усилия для проведения исследований, которые определя­ют точные механизмы естественного течения псориатического артрита и демонстрируют влияние все более эффективных новых методов лечения на функциональный статус пациен­тов и качество их жизни.