Болезнь Стилла

Болезнь Стилла это диагноз исключения, который может быть заподозрен при наличии характерной лихорадки, нестойкой сыпи, органомегалии, увеличении лейко­цитов и повышении сывороточного ферритина, сывороточного ИЛ-18 (если доступен для анализа) и снижении концентра­ции гликозилированной фракции ферритина.

Причины

Этиология болезни Стилла взрослых неизвестна. Исследования связи с лей­коцитарным антигеном человека (HLA) дали неопределенные результаты. Высказывалось предположение, что патогенную роль играют иммунные ком­плексы, но оно не было подтверждено. Основная гипотеза заключается в том, что болезнь Стилла является результатом внедрения вирусного или другого инфек­ционного агента, однако она пока не доказана. Беременность или применение женских половых гормонов не ассоциированы с развитием болезни Стилла. Роль стресса как инициирующего фактора также не доказана. Показано, что в крови и тканях человека с активной болезнью Стилла преобладают Т-хелперные цитокины. Описаны повышенные концентрации ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-18, у-ИФН, ФНО-а. Изменения в концентрации цитокинов могут быть важны в патогенезе заболевания и при его будущем лечении.

Симптомы

Обычно первоначальным симптомом является внезапное возникнове­ние высокой лихорадки Пик лихорадки один раз в день (редко дважды в день), как правило, наблюдается вечером, и у 80% пациентов, которые не принимали жаропонижающие, температура возвращается к нормальным значениям. Обычно наблюдаются артралгии и выраженные миалгии. Артрит присутствует почти всег­да, но он может быть умеренным и поэтому не всегда выявляется врачом, внимание которого привлечено к более выраженным проявлениям болезни. Первоначально артрит поражает только несколько суставов, но позднее может развиться поли­артрит. Наиболее часто поражаются коленный и лучезапястный суставы. У половины пациентов поражаются голеностопный, плечевой, локтевой и проксимальные межфаланговые суставы, а у одной трети — пястно-фаланговые. У одной пятой части больных отмечено поражение межфаланговых суставов. Сыпь Стилла присутствует больше чем у 85% пациентов и почти патогномонична. Сыпь нежно-розового цвета, пятнистая или макулопапулезная, часто нестойкая и сопровождает вечерний пик лихорадки. Поскольку больной может не заметить сыпь, осмотр врачом во время вечерних обходов помогает выявить этот диагностический признак. Сыпь больше всего распространена на теле и прокси­мальных участках конечностей, но у 15% пациентов присутствует на лице. Она может быть усилена механическим раздражением от одежды, трения (феномен Кебнера) или горячей ванны, бывает немного зудящей.

Диагностика

У всех больных выявляется увеличенная скорость оседания эритроцитов. Лейкоцитоз присутствует в 90% случаев, в 80% количество лейкоцитов достигает 15 000/мм3 или более. Тесты функции печени могут быть увеличены у 75% паци­ентов. Часто встречается анемия, иногда достаточно выраженная. Тесты на рев­матоидный и антинуклеарный факторы обычно отрицательны, если же антитела присутствует; то имеют низкий титр. Синовиальная жидкость и серозная жидкость имеют воспалительный характер с преобладанием нейтрофилов.

Рентгенографические данные в начале болезни неспецифичны. В ранней ста­дии могут быть обнаружены отек мягких тканей и околосуставной остеопороз. Со временем у большинства пациентов развивается сужение хряща или эрозии. Характерные рентгенографические данные обычно обнаруживаются в области запястья, включая неэрозивное сужение запястно-пястных и межзапястных суставов, которое прогрессирует до костного анкилоза.

Хотя предложены несколько наборов диагностических критериев, практиче­ским руководством являются критерии Каша. Важно отме­тить, что у большинства в начале болезни не наблюдается полной кли­нической картины синдрома. Лихорадка — самое характерное первое проявление, другие признаки развиваются в течение недель или иногда месяцев. У пациента с высокими ежедневными пиками лихорадки, тяжелыми миалгиями, артралгиями, артритом, сыпью Стилла и лейкоцитозом (часто в комбинации с другими проявлениями), вряд ли будет что-либо, кроме болезни Стилла взрослых. Таким образом, этот диагноз должен стоять первым в списке заболеваний для дифференциальной диагностики. Большинство других диагнозов может быть исключено по данным клинического исследования или с помощью простых диагностических тестов. Недавно в качестве. критериев, предполагающих болезнь Стилла, были пред­ложены повышенный сывороточный ферритин и сниженная концентрация гликозилированной фракции ферритина. Увеличенная концентрация ферритина, вероятно, является следствием увеличенного уровня воспалительных цитокинов, поэтому в качестве лучшего маркера был предложен ИЛ-18.

Критерии диагностики болезни Стилла взрослых

Диагноз болезни Стилла взрослых требует присутствия всех следующих пунктов:

• лихорадка >39 °С;
• артралгии или артрит:
• ревматоидный фактор <1:80
• антинуклеарный фактор <1:100

Дополнительно требуются любые два пункта из следующих:

• количество лейкоцитов >15 000 клеток/мм3;
• сыпь Стилла;
• плеврит или перикардит;
• гепатомегалия, или спленомегалия, или генерализованная лимфаденопатия

Прогноз

Приблизительно у одной пятой части пациентов с болезнью Стилла отмечается длительная ремиссия в течение 1 года. Треть пациентов имеют полную ремиссию, с последующим развитием одного или нескольких рецидивов. Время возникно­вения рецидива непредсказуемо, отмечается тенденция к менее тяжелому тече­нию и меньшей продолжительности рецидива по сравнению с первоначальным эпизодом. У остальных пациентов наблюдается хроническое течение болезни. Основной проблемой является хронический артрит, и некоторые пациенты с тяжелым поражением тазобедренных суставов, меньше коленных, нуждаются в их эндопротезировании.

Во многих исследованиях присутствие полиартрита (четыре или более вовле­ченных сустава) или поражение корневого сустава (плечевого или тазобедрен­ного) было предложено в качестве маркеров хронического течения болезни. Предшествующий эпизод в детстве (который отмечается приблизительно у 1 из 6 пациентов) и потребность в системном лечении глюкокортикоидами более 2 лет могут также быть плохими прогностическими признаками.

Прогноз в целом хороший. В недавнем контролируемом исследовании было отмечено, что в среднем через 10 лет после установления диагноза у пациентов с болезнью Стилла взрослых наблюдалась значительно более выраженная боль, физические и психологические нарушения, чем у Ж родных братьев того же пола, не имеющих от этого заболевания. Однако уровни боли и функциональной недо­статочности у пациентов с болезнью Стилла взрослых были ниже, чем у больных с другими хроническими ревматическими болезнями. Уровень образования, профессиональный престиж, социальное функционирование и семейный доход не отличались между пациентами с болезнью Стилла и контрольной группой. Результаты предполагают, что пациенты с болезнью Стилла способны преодо­левать трудности. Однако частота преждевременной смерти может быть немного выше ожидаемой. Причинами такого исхода считают печеночную недостаточ­ность, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, амилоидоз и сепсис, которые, вероятно, являются следствием болезни.

Лечение

Острая болезнь

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилса­лициловую кислоту, являются препаратами первой линии. Ответ на НПВП может быть медленным, но у респондентов обычно наблюдается хороший прогноз.

Главная проблема, связанная с данной схемой лечения, — тяжелая гепатотоксичность препаратов. Изменение функциональных печеночных тестов, вероят­но, является составной частью болезни, и эти показатели могут возвратиться к нормальным уровням, несмотря на длительную терапию НПВП. Однако для пациентов, получающих НПВП, обязателен частый контроль функции печени, даже после выписки из стационара. НПВП могут также увеличить риск внутрисосудистой коагулопатии.

Пациентам, которые не отвечают на НПВП, тем, у кого тяжелое течение болезни сопровождается развитием системной внутрисосудистой коагулопатии; у кого повышаются уровни функциональных печеночных тестов во время лечения НПВП, и людям, которые не отвечают на НПВП, может потребоваться лечение глюкокортикоидами. Обычно первоначально необходим преднизон 0,5 — 1 мг/кг в день, но при снижении дозы может произойти рецидив, кроме того, длительное лечение не предупреждает прогрессирование деструкции суста­вов. При опасной для жизни острой форме болезни используется внутривенное капельное введение метилпреднизолона.

Хроническая болезнь

Не опубликовано никаких контролируемых исследований агентов второй линии лечения болезни Стилла. Самой частой причиной хронического течения является артрит. Для контроля как хронического артрита, так и хронического системного процесса показан еженедельный прием метотрексата в низких дозах, подобных используемым при ревматоидном артрите взрослых. Хотя метотрексат потенциально гепатотоксичен, этот агент используется все чаще. Приблизительно две трети пациентов отвечают на метотрексат. Умеренно выраженная хрониче­ская системная форма болезни (например, утомляемость, лихорадка, сыпь, серозит) может также отвечать на гидроксихлорохин, этот препарат можно комбини­ровать с метотрексатом. Сообщалось о повышенной токсичности сульфасалазина, что ограничивает его использование.

В случаях резистентности использовались иммуносупрессоры, включая азатиоприн, циклофосфамид и в последнее время циклоспорин А. Применялось вну­тривенное введение иммуноглобулина, одного или в комбинации с микофенолата мофетилом, но при этом получены противоречивые результаты.

Увеличенные концентрации сывороточных цитокинов, включая ФНО-а, ИЛ-6, у-ИФН и особенно ИЛ-18, хотя и неспецифичны, позво­ляют надеяться на успех противопитокинового лечения. Эффективны антагони­сты ФНО-а, особенно инфликсимаб, хотя в недавнем сообщении отмечено, что эти препараты были отменены у 17 из 20 пациентов из-за побочных эффектов или потери эффективности. Использование анакинры (100 мг, подкожно еже­дневно) является перспективным методом лечения. Показано, что этот препарат был высоко эффективен. Спустя десятилетие после начала болезни, приблизительно одной половине пациентов требуется при­менение агентов второй линии, и одной трети из них необходимы низкие дозы глюкокортикоидов.

Болезнь Стилла взрослых поражает прежде всего молодых людей, когда они заканчивают свое образование, начинают карьеру или создают семью, что может сделать ее особенно разрушительной. Для ухода за отдельными пациентами могут понадобиться специалисты по ЛФК, трудотерапии, психологи или груп­пы поддержки артрита. Хорошо осведомленный, заботливый врач может иметь огромное значение. Важно понять, что болезнь Стилла может стихать даже спустя годы после начала и что огромное большинство пациентов живет полной жизнью спустя десятилетие после начала заболевания.