Медикаментозное лечение при болезни Крона направлено на индукцию ремиссии, а в дальнейшем — на ее под­держание. Наиболее эффективными средствами для индукции ремиссии являются глюкокортикоиды, а в некоторых особых случаях — новый препарат инфликсимаб. В среднетяжелых и тяжелых случаях для лечения болезни Крона по­казано применение глюкокортикоидов в сочетании с иммуносупрессорами, из которых чаще всего ис­пользуется азатиоприн. Через несколько недель или месяцев, после развития эффекта иммуносупрессантов, глюкокортикоиды можно отменить. Аминосалицилаты применяют при легких формах заболевания, правда, их эффективность при поражении тонкого кишечника сомнительна.

Краткое перечисление препаратов первой линии для медикаментозного лечения болезни Крона

Легкое или среднетяжелое течение

  • Салицилаты в терапевтических дозах
  • Метронидазол 400 мг в день
  • Преднизолон 20 мг в день 4-6 нед /li>

Среднетяжелое течение

  • Преднизолон 40-60 мг в день 2-3 нед, затем 20 мг в день 4 нед

Тяжелое течение заболевания

  • Внутривенное введение гидрокортизона 100 мг каждые 6 ч + вну­тривенное введение метронидазола
  • Переливание крови и электролитов, нутритивная поддержка

Хроническое персиcтирующеее течение

  • Преднизолон
  • Азатиоприн или 6-меркаптопупин

Поддержание ремиссии

  • Азатиоприн

Аминосалицилаты при лечении болезни Крона

Сульфасалазин и 5-аминосалициловая кислота (так же известная, как месалазин) обычно исполь­зуются для лечения болезни Крона при низкой или умеренной активности про­цесса. Сульфасалазин состоит из сульфгидрильной группы, связанной с 5-аминосалициловой кислотой. Небольшое количество сульфасалазина всасывает­ся в тонком кишечнике, но около 90% его достига­ет толстой кишки, где бактерии отщепляют от него активную 5-аминосалициловую кислоту, 20% кото­рой всасывается. Если 5-аминосалициловая кислота принимается для лечения болезни Крона внутрь в чистом виде, она полностью всасывается в проксимальных отделах тонкого ки­шечника. Хотя это наиболее активный препарат, он вызывает множество побочных эффектов, таких, как тошнота, рвота, изжога, головная боль, олигоспермия и гемолиз. Эти токсические эффекты являются дозозависимыми. Также встречаются не зависящие от дозы аллергические реакции, в том числе и в виде утяжеления колита. Побочные эффекты проявляют­ся у 30% людей, принимающих 4 г сульфасалазина в день. Разработка новых форм 5-аминосалицилатов основана на применении различных переносчиков, рН-зависимых или времязависимых защитных обо­лочек, благодаря которым высвобождение препа­рата начинается только в тощей, подвздошной или толстой кишке, тем самым значительно уменьшая спектр побочных явлений и активность в тонком ки­шечнике.

Сульфасалазин обладает доказанной активно­стью в лечении активного колита в дозах 1 г на 15 кг, но его активность не отличается от плацебо при лечении воспаления тонкого кишечника или для поддерживающей терапии. Новые производные 5-аминосалициловой кислоты, такие, как пентаса, также эффективны и для лечения поражения тонко­го кишечника при подборе адекватных доз (обычно 4—5 г в день).

Метаанализ ряда исследований показал, что эти препараты могут быть использованы с профилактической целью после медикамен­тозной или хирургической индукции ремис­сии с риском рецидива около 5—10%.

Очевидно, что это наиболее эффективное средство при поражении подвздошной кишки в дозе 3 г в день. Препараты с тропностью к прямой кишке эффектив­ны для лечения дистальных поражений кишечника и могут приниматься внутрь. Все эти препараты безо­пасны при лечении болезни Крона во время беременности и при кормлении грудью.

Глюкокортикоиды при лечении болезни Крона

Глюкокортикоиды — наиболее эффективные и часто используемые препараты при умеренном и тяжелом течении болезни Крона, вызывают ремис­сию в 70—80% случаев. Хотя они менее эффективны при поражении только толстого кишечника. Дозы преднизолона от 20—40 мг внутрь при умеренной активности процесса до 60—80 мг внутривенно при тяжелом течении. Стероиды при лечении болезни Крона следует использовать короткими курсами с постепенной отменой при до­стижении клинического эффекта. Они полезны для купирования симптомов обструкции на ранней ста­дии болезни за счет уменьшения воспалительного отека. Стероиды не эффективны при лечении симп­томов обструкции на поздних стадиях заболевания, обусловленной стойкими фиброзными изменения­ми. Глюкокортикоиды эффективны для поддержания стероид-индуцированной ремиссии, которая воз­можна при стероидзависимом течении заболевания, однако они не подходят для длительной терапии. Нет существенных преимуществ комбинированной тера­пии салицилатов со стероидами.

Ректальное введение гидрокортизона и преднизолона эффективно при поражении левых отделов толстого кишечника, однако при длительном при­менении может развиться супрессия надпочечников (за счет частичного всасывания препаратов в киш­ке). Клизмы с 5-аминосалициловой кислотой также эффективны и могут использоваться в сочетании с пероральными глюкокортикоидами при обострении заболевания.

Для предотвращения развития системных побоч­ных эффектов при лечении болезни Крона ведется разработка глюкокортикоидов с топической активностью. Будесонид с медленным высвобождением действует в тонком и толстом ки­шечнике и может применяться внутрь или в клиз­мах. Системная биодоступность будесонида состав­ляет всего лишь 10—15% из-за эффекта первого про­хождения через печень, но, тем не менее, он может приводить к снижению уровня кортизола в плазме крови.

При активной болезни Крона будесонид вы­зывает ремиссию в 51—60% случаев по срав­нению с 60—73% при применении системных глюкокортикоидов, но со снижением побоч­ных эффектов с 60 до 30%. При сравнении эффективности будесонида в дозировке 9 мг в сравнении с 4 г месаламина при поражении подвздошной и/или восходящей ободочной кишки ремиссия в группе будесонида в тече­ние 16 нед развивалась в 62% по сравнению с 36% в группе месаламина, при лучшей пере­носимости будесонида. Будесонид не имеет значения для поддерживающей терапии. Будесонид сравнивался с плацебо в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с оценкой влияния на уменьшение эндоскопи­ческих проявлений после резекции под­вздошной или подвздошной и ободочной кишки через 3 и 12 мес. Различий выявлено не было.

Антибиотики при лечении болезни Крона

Чаще всего применяется метронидазол. Механизм его действия при лечении болезни Крона не вполне ясен. Возможно, он заклю­чается непосредственно в антибактериальном дей­ствии, а возможно, связан с подавлением клеточно- опосредованного иммунитета. О его эффективности впервые было сообщено при лечении поражений в перианальной зоне. В крупных клинических иссле­дованиях его применение не изучалось.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при использовании метронидазола было показано снижение ак­тивности колита и илеоколита, но не тонко­кишечного воспаления. Различий в насту­плении частоты ремиссий выявлено не было. В других сообщениях было показано сход­ство эффектов с сульфасалазином. Длитель­ное применение метронидазола в дозах более 10 мг/кг опасно в связи с риском развития периферической нейропатии.

Другие антибиотики также применяются, но дан­ных об их эффективности мало. Есть сведения о применении ципрофлоксацина, причем сообщается о его эффективности и при перианальной локализа­ции, и при илеите.

Диетотерапия при лечении болезни Крона

Рациональная диетотерапия основана на том, что антигены пищи, попадая в просвет кишечника, мо­гут вызывать воспалительный ответ, и их временное отсутствие способствует возникновению ремиссии.

ППП вызывает ремиссию у 60—80% пациен­тов, что сопоставимо с эффектом глюкокортикоидов, но одновременное использование этих двух методик не дает дополнительного эффекта. ППП менее эффективно при изоли­рованном поражении толстого кишечника. Ча­стота рецидивов после краткосрочных курсов достаточно велика, однако долгосрочное при­менение парентерального питания не практи­куется, его роль сводится лишь к нутритивной поддержке при остром воспалении. Полное энтеральное питание в равной сте­пени эффективно, как и парентеральное, и имеет столь же частую частоту рецидивов по­сле отмены. Полимерная диета столь же эф­фективна, как и диета на основе мономеров и пептидов., однако диета на основе полиме­ров дешевле, обладает лучшими органолеп- тическими свойствами и потому предпочти­тельнее.

Иммуномодулирующая терапия при лечении болезни Крона

Используется для снижения потребности в глюкокортикоидах после достижения ремиссии и при рефрактерном течении заболевания. Азатиоприн и 6-меркаптопурин являются аналогами пу­ринов, азатиоприн быстро метаболизируется до 6-меркаптопурина. Они подавляют клеточную проли­ферацию и клеточно-опосредованный иммунитет че­рез ингибирование цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Начало терапевтического эффекта отсрочено на 3—6 мес. Нередко развива­ются побочные эффекты. Так, у 3—15% пациентов возникает панкреатит, в связи с которым лечение прекращают. Лихорадка, сыпь, артралгии, гепатит и угнетение кроветворения также являются распро­страненными осложнениями терапии и носят дозозависимый характер.

В клинических испытаниях было выявлено клиническое улучшение или снижение по­требности в стероидах в 70-80% случаев, причем эффект наблюдался независимо от локализации процесса, в том числе и при пе- рианальных поражениях. Иногда для лечения болезни Крона используют метотрексат. Немногочисленные исследования по­казали равную эффективность его с азатиоприном или 6-меркаптопурином. Метотрексат назначают тем пациентам, которые не отвечают или не переносят лечение азатиоприном и 6-меркаптопурином.

Циклоспорин подавляет запуск воспалительного каскада, обусловленного Т-клеточными медиатора­ми. Он не обладает цитотоксическим и миелосупрессорным действием в терапевтических дозах, однако терапевтический интервал циклоспорина узкий и значительно варьирует у разных пациентов. Наиболее значимым побочным эффектом при лечении болезни Крона является нефротоксичность. К другим побочным действиям цикло­спорина относятся парестезии, гипертрихоз, тремор, гипертония, тошнота, рвота, головная боль и ино­гда поражения ЦНС, включая судорожные припадки. Существуют противоречивые и непроверенные данные о том, что улучшение наступает у 80% паци­ентов после двухнедельного лечения, хотя ремиссия может быть ограничена лишь сроком проведения терапии. Нет данных о наличии эффекта циклоспо­рина для поддержания ремиссии. Тем не менее есть несколько небольших исследований о применении коротких курсов внутривенного введения циклоспо­рина при наличии свищей в перианальной области с положительным среднесрочным эффектом.

В настоящее время проводятся исследования, по­священные применению при лечении болезни Крона моноклональных антител к специфическим медиаторам воспалительного ответа. Первое плацебо-контролируемое исследова­ние химерными мышино-человеческими моноклональными антителами к ФНО-альфа (инфликсимаб) выявило индукцию ремиссии после применения первой дозы препарата. В течение 4 нед после приема единичной дозы ответ на терапию был у 54 из 83 пациентов (65%), получавших инфликсимаб, и у 4 из 24 (17%) в группе плацебо, через 12 нед эти по­казатели были 41 и 12% соответственно. Недавно было закончено исследование ACCENT I. Оно было посвящено поддержа­нию ремиссии при годичном курсе приема инфликсимаба и охватило 573 пациента. На начальную инфузию положительный ответ дали 58% пациентов. Обследуемые были рандомизированно распределены на две группы (с плацебо и инфликсимабом) и наблюдались через 2 и 6 нед, а затем с 8 нед по 54 нед еже­недельно. К 54 нед ремиссия сохранялась у 15% группы плацебо и 35% группы, получав­шей лечение. Сходные результаты эф­фективности инфликсимаба на начальной стадии терапии были получены при лечении свищей. Презент (Present) и соавт.  изуча­ли перианальные и внутрикожные свищи, определяли их начальные и конечные точки. После трех инфузий инфликсимаба на 0, 2 и 6 нед положительный ответ был у 26% в груп­пе плацебо и у 62% в группе, получавшей ле­чение. Свищи закрылись у 13% пациентов в группе плацебо и у 46% в группе лечения.

Исследование ACCENT II является продол­жением этого начального исследования лечения болезни Крона. Ис­пользовались такие же критерии отбора и на­чальные дозы препарата. Все пациенты с са­мого начала принимали инфликсимаб. С 14 нед все пациенты случайным образом были распределены на две группы. Первая получала плацебо, а вторая получала 8 еже­недельных инфузий. В исследовании пациен­ты, ответившие на лечение на 14 нед, были рандомизированы в 2 группы: получающие внутривенные инъекции плацебо или ин- фликсимаба каждые 8 нед до 54 нед. Учиты­вались случаи прекращения ответа на тера­пию, которые проявлялись обострением или открытием свищей. Было охвачено 306 паци­ентов, первичный ответ на терапию дали 195 человек (64%). Они были рандомизированы на 14 нед исследования. К 54 нед исследова­ния ремиссия сохранялась у 23 из 98 пациен­тов, получавших плацебо в сравнении с 42 из 91, получавших инфликсимаб. Это означает, что из 306 пациентов, задействованных в ис­следовании, около 30% имели положитель­ный ответ при применении инфликсимаба в течение года, причем у 22% ответ был пол­ным. В группе плацебо, в которой имелся первичный положительный ответ на инфликсимаб, 19% пациентов (19 из 98) имели пол­ный положительный ответ. То есть эф­фективность в течение года наблюдений можно оценить как низкую.

Данные по безопасности долгосрочного примене­ния инфликсимаба в настоящее время отсутствуют. Ведутся работы по изучению возможности малигнизации и активации туберкулеза. Терапия инфликсимабом дорогостоящая и не лишена побочных эффек­тов. В клинической практике его лучше применять короткими курсами для индукции ремиссии в тех случаях, когда обычные лекарственные схемы не дали результат, с дальнейшим переходом на тради­ционные иммуносупрессанты. Инфликсимаб должен назначаться в условиях динамического наблюдения высококвалифицированными специалистами.

Другие лекарственные средства при лечении болезни Крона

Противодиарейные и антихолинергические пре­параты уменьшают спастические боли при легкой и умеренной степени выраженности заболевания. От назначения их при тяжелом течении болезни Кро­на следует воздержаться. НПВП противопоказаны, так как их назначение может усугубить заболевание. Наркотические анальгетики также не применяются из-за способности усиливать спазм гладкой мускула­туры. Для лечения диареи, вызванной солями желч­ных кислот, полезно применение колестирамина.

от admin

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *