Медикаментозное лечение при болезни Крона направлено на индукцию ремиссии, а в дальнейшем — на ее поддержание. Наиболее эффективными средствами для индукции ремиссии являются глюкокортикоиды, а в некоторых особых случаях — новый препарат инфликсимаб. В среднетяжелых и тяжелых случаях для лечения болезни Крона показано применение глюкокортикоидов в сочетании с иммуносупрессорами, из которых чаще всего используется азатиоприн. Через несколько недель или месяцев, после развития эффекта иммуносупрессантов, глюкокортикоиды можно отменить. Аминосалицилаты применяют при легких формах заболевания, правда, их эффективность при поражении тонкого кишечника сомнительна.
Краткое перечисление препаратов первой линии для медикаментозного лечения болезни Крона
Легкое или среднетяжелое течение
- Салицилаты в терапевтических дозах
- Метронидазол 400 мг в день
- Преднизолон 20 мг в день 4-6 нед /li>
Среднетяжелое течение
- Преднизолон 40-60 мг в день 2-3 нед, затем 20 мг в день 4 нед
Тяжелое течение заболевания
- Внутривенное введение гидрокортизона 100 мг каждые 6 ч + внутривенное введение метронидазола
- Переливание крови и электролитов, нутритивная поддержка
Хроническое персиcтирующеее течение
- Преднизолон
- Азатиоприн или 6-меркаптопупин
Поддержание ремиссии
- Азатиоприн
Аминосалицилаты при лечении болезни Крона
Сульфасалазин и 5-аминосалициловая кислота (так же известная, как месалазин) обычно используются для лечения болезни Крона при низкой или умеренной активности процесса. Сульфасалазин состоит из сульфгидрильной группы, связанной с 5-аминосалициловой кислотой. Небольшое количество сульфасалазина всасывается в тонком кишечнике, но около 90% его достигает толстой кишки, где бактерии отщепляют от него активную 5-аминосалициловую кислоту, 20% которой всасывается. Если 5-аминосалициловая кислота принимается для лечения болезни Крона внутрь в чистом виде, она полностью всасывается в проксимальных отделах тонкого кишечника. Хотя это наиболее активный препарат, он вызывает множество побочных эффектов, таких, как тошнота, рвота, изжога, головная боль, олигоспермия и гемолиз. Эти токсические эффекты являются дозозависимыми. Также встречаются не зависящие от дозы аллергические реакции, в том числе и в виде утяжеления колита. Побочные эффекты проявляются у 30% людей, принимающих 4 г сульфасалазина в день. Разработка новых форм 5-аминосалицилатов основана на применении различных переносчиков, рН-зависимых или времязависимых защитных оболочек, благодаря которым высвобождение препарата начинается только в тощей, подвздошной или толстой кишке, тем самым значительно уменьшая спектр побочных явлений и активность в тонком кишечнике.
Сульфасалазин обладает доказанной активностью в лечении активного колита в дозах 1 г на 15 кг, но его активность не отличается от плацебо при лечении воспаления тонкого кишечника или для поддерживающей терапии. Новые производные 5-аминосалициловой кислоты, такие, как пентаса, также эффективны и для лечения поражения тонкого кишечника при подборе адекватных доз (обычно 4—5 г в день).
Метаанализ ряда исследований показал, что эти препараты могут быть использованы с профилактической целью после медикаментозной или хирургической индукции ремиссии с риском рецидива около 5—10%.
Очевидно, что это наиболее эффективное средство при поражении подвздошной кишки в дозе 3 г в день. Препараты с тропностью к прямой кишке эффективны для лечения дистальных поражений кишечника и могут приниматься внутрь. Все эти препараты безопасны при лечении болезни Крона во время беременности и при кормлении грудью.
Глюкокортикоиды при лечении болезни Крона
Глюкокортикоиды — наиболее эффективные и часто используемые препараты при умеренном и тяжелом течении болезни Крона, вызывают ремиссию в 70—80% случаев. Хотя они менее эффективны при поражении только толстого кишечника. Дозы преднизолона от 20—40 мг внутрь при умеренной активности процесса до 60—80 мг внутривенно при тяжелом течении. Стероиды при лечении болезни Крона следует использовать короткими курсами с постепенной отменой при достижении клинического эффекта. Они полезны для купирования симптомов обструкции на ранней стадии болезни за счет уменьшения воспалительного отека. Стероиды не эффективны при лечении симптомов обструкции на поздних стадиях заболевания, обусловленной стойкими фиброзными изменениями. Глюкокортикоиды эффективны для поддержания стероид-индуцированной ремиссии, которая возможна при стероидзависимом течении заболевания, однако они не подходят для длительной терапии. Нет существенных преимуществ комбинированной терапии салицилатов со стероидами.
Ректальное введение гидрокортизона и преднизолона эффективно при поражении левых отделов толстого кишечника, однако при длительном применении может развиться супрессия надпочечников (за счет частичного всасывания препаратов в кишке). Клизмы с 5-аминосалициловой кислотой также эффективны и могут использоваться в сочетании с пероральными глюкокортикоидами при обострении заболевания.
Для предотвращения развития системных побочных эффектов при лечении болезни Крона ведется разработка глюкокортикоидов с топической активностью. Будесонид с медленным высвобождением действует в тонком и толстом кишечнике и может применяться внутрь или в клизмах. Системная биодоступность будесонида составляет всего лишь 10—15% из-за эффекта первого прохождения через печень, но, тем не менее, он может приводить к снижению уровня кортизола в плазме крови.
При активной болезни Крона будесонид вызывает ремиссию в 51—60% случаев по сравнению с 60—73% при применении системных глюкокортикоидов, но со снижением побочных эффектов с 60 до 30%. При сравнении эффективности будесонида в дозировке 9 мг в сравнении с 4 г месаламина при поражении подвздошной и/или восходящей ободочной кишки ремиссия в группе будесонида в течение 16 нед развивалась в 62% по сравнению с 36% в группе месаламина, при лучшей переносимости будесонида. Будесонид не имеет значения для поддерживающей терапии. Будесонид сравнивался с плацебо в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с оценкой влияния на уменьшение эндоскопических проявлений после резекции подвздошной или подвздошной и ободочной кишки через 3 и 12 мес. Различий выявлено не было.
Антибиотики при лечении болезни Крона
Чаще всего применяется метронидазол. Механизм его действия при лечении болезни Крона не вполне ясен. Возможно, он заключается непосредственно в антибактериальном действии, а возможно, связан с подавлением клеточно- опосредованного иммунитета. О его эффективности впервые было сообщено при лечении поражений в перианальной зоне. В крупных клинических исследованиях его применение не изучалось.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при использовании метронидазола было показано снижение активности колита и илеоколита, но не тонкокишечного воспаления. Различий в наступлении частоты ремиссий выявлено не было. В других сообщениях было показано сходство эффектов с сульфасалазином. Длительное применение метронидазола в дозах более 10 мг/кг опасно в связи с риском развития периферической нейропатии.
Другие антибиотики также применяются, но данных об их эффективности мало. Есть сведения о применении ципрофлоксацина, причем сообщается о его эффективности и при перианальной локализации, и при илеите.
Диетотерапия при лечении болезни Крона
Рациональная диетотерапия основана на том, что антигены пищи, попадая в просвет кишечника, могут вызывать воспалительный ответ, и их временное отсутствие способствует возникновению ремиссии.
ППП вызывает ремиссию у 60—80% пациентов, что сопоставимо с эффектом глюкокортикоидов, но одновременное использование этих двух методик не дает дополнительного эффекта. ППП менее эффективно при изолированном поражении толстого кишечника. Частота рецидивов после краткосрочных курсов достаточно велика, однако долгосрочное применение парентерального питания не практикуется, его роль сводится лишь к нутритивной поддержке при остром воспалении. Полное энтеральное питание в равной степени эффективно, как и парентеральное, и имеет столь же частую частоту рецидивов после отмены. Полимерная диета столь же эффективна, как и диета на основе мономеров и пептидов., однако диета на основе полимеров дешевле, обладает лучшими органолеп- тическими свойствами и потому предпочтительнее.
Иммуномодулирующая терапия при лечении болезни Крона
Используется для снижения потребности в глюкокортикоидах после достижения ремиссии и при рефрактерном течении заболевания. Азатиоприн и 6-меркаптопурин являются аналогами пуринов, азатиоприн быстро метаболизируется до 6-меркаптопурина. Они подавляют клеточную пролиферацию и клеточно-опосредованный иммунитет через ингибирование цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Начало терапевтического эффекта отсрочено на 3—6 мес. Нередко развиваются побочные эффекты. Так, у 3—15% пациентов возникает панкреатит, в связи с которым лечение прекращают. Лихорадка, сыпь, артралгии, гепатит и угнетение кроветворения также являются распространенными осложнениями терапии и носят дозозависимый характер.
В клинических испытаниях было выявлено клиническое улучшение или снижение потребности в стероидах в 70-80% случаев, причем эффект наблюдался независимо от локализации процесса, в том числе и при пе- рианальных поражениях. Иногда для лечения болезни Крона используют метотрексат. Немногочисленные исследования показали равную эффективность его с азатиоприном или 6-меркаптопурином. Метотрексат назначают тем пациентам, которые не отвечают или не переносят лечение азатиоприном и 6-меркаптопурином.
Циклоспорин подавляет запуск воспалительного каскада, обусловленного Т-клеточными медиаторами. Он не обладает цитотоксическим и миелосупрессорным действием в терапевтических дозах, однако терапевтический интервал циклоспорина узкий и значительно варьирует у разных пациентов. Наиболее значимым побочным эффектом при лечении болезни Крона является нефротоксичность. К другим побочным действиям циклоспорина относятся парестезии, гипертрихоз, тремор, гипертония, тошнота, рвота, головная боль и иногда поражения ЦНС, включая судорожные припадки. Существуют противоречивые и непроверенные данные о том, что улучшение наступает у 80% пациентов после двухнедельного лечения, хотя ремиссия может быть ограничена лишь сроком проведения терапии. Нет данных о наличии эффекта циклоспорина для поддержания ремиссии. Тем не менее есть несколько небольших исследований о применении коротких курсов внутривенного введения циклоспорина при наличии свищей в перианальной области с положительным среднесрочным эффектом.
В настоящее время проводятся исследования, посвященные применению при лечении болезни Крона моноклональных антител к специфическим медиаторам воспалительного ответа. Первое плацебо-контролируемое исследование химерными мышино-человеческими моноклональными антителами к ФНО-альфа (инфликсимаб) выявило индукцию ремиссии после применения первой дозы препарата. В течение 4 нед после приема единичной дозы ответ на терапию был у 54 из 83 пациентов (65%), получавших инфликсимаб, и у 4 из 24 (17%) в группе плацебо, через 12 нед эти показатели были 41 и 12% соответственно. Недавно было закончено исследование ACCENT I. Оно было посвящено поддержанию ремиссии при годичном курсе приема инфликсимаба и охватило 573 пациента. На начальную инфузию положительный ответ дали 58% пациентов. Обследуемые были рандомизированно распределены на две группы (с плацебо и инфликсимабом) и наблюдались через 2 и 6 нед, а затем с 8 нед по 54 нед еженедельно. К 54 нед ремиссия сохранялась у 15% группы плацебо и 35% группы, получавшей лечение. Сходные результаты эффективности инфликсимаба на начальной стадии терапии были получены при лечении свищей. Презент (Present) и соавт. изучали перианальные и внутрикожные свищи, определяли их начальные и конечные точки. После трех инфузий инфликсимаба на 0, 2 и 6 нед положительный ответ был у 26% в группе плацебо и у 62% в группе, получавшей лечение. Свищи закрылись у 13% пациентов в группе плацебо и у 46% в группе лечения.
Исследование ACCENT II является продолжением этого начального исследования лечения болезни Крона. Использовались такие же критерии отбора и начальные дозы препарата. Все пациенты с самого начала принимали инфликсимаб. С 14 нед все пациенты случайным образом были распределены на две группы. Первая получала плацебо, а вторая получала 8 еженедельных инфузий. В исследовании пациенты, ответившие на лечение на 14 нед, были рандомизированы в 2 группы: получающие внутривенные инъекции плацебо или ин- фликсимаба каждые 8 нед до 54 нед. Учитывались случаи прекращения ответа на терапию, которые проявлялись обострением или открытием свищей. Было охвачено 306 пациентов, первичный ответ на терапию дали 195 человек (64%). Они были рандомизированы на 14 нед исследования. К 54 нед исследования ремиссия сохранялась у 23 из 98 пациентов, получавших плацебо в сравнении с 42 из 91, получавших инфликсимаб. Это означает, что из 306 пациентов, задействованных в исследовании, около 30% имели положительный ответ при применении инфликсимаба в течение года, причем у 22% ответ был полным. В группе плацебо, в которой имелся первичный положительный ответ на инфликсимаб, 19% пациентов (19 из 98) имели полный положительный ответ. То есть эффективность в течение года наблюдений можно оценить как низкую.
Данные по безопасности долгосрочного применения инфликсимаба в настоящее время отсутствуют. Ведутся работы по изучению возможности малигнизации и активации туберкулеза. Терапия инфликсимабом дорогостоящая и не лишена побочных эффектов. В клинической практике его лучше применять короткими курсами для индукции ремиссии в тех случаях, когда обычные лекарственные схемы не дали результат, с дальнейшим переходом на традиционные иммуносупрессанты. Инфликсимаб должен назначаться в условиях динамического наблюдения высококвалифицированными специалистами.
Другие лекарственные средства при лечении болезни Крона
Противодиарейные и антихолинергические препараты уменьшают спастические боли при легкой и умеренной степени выраженности заболевания. От назначения их при тяжелом течении болезни Крона следует воздержаться. НПВП противопоказаны, так как их назначение может усугубить заболевание. Наркотические анальгетики также не применяются из-за способности усиливать спазм гладкой мускулатуры. Для лечения диареи, вызванной солями желчных кислот, полезно применение колестирамина.