Диффузный тиреотоксикоз (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса) — наиболее распространённое заболевания щитовидной железы, основное проявления которого — диффузное увеличение щитовидки. Болезнь Грейвса также может сопровождаться офтальмопатией и редко — претибиальной микседемой. Эти проявления болезни Грейвса могут проявляться у пациентов с тиреотоксикозом, но могут развиваться и отдельно, без дисфункции щитовидной железы. Диффузный токсический зоб может возникать в любом возрасте, но встречается чаще всего у женщин 30—50 лет, его редко наблюдают в препубертате.
Причина диффузного тиреотоксикоза
Причина тиреотоксикоза — продукция стимулирующих антител против рецепторов ТТГ, находящихся на фолликулярных клетках щитовидной железы. Причина развития зоба у большинства пациентов — эти антитела класса иммуноглобулинов G (IgG), стимулирующие продукцию гормонов щитовидной железы. Такие антитела называют тиреостимулирующими иммуноглобулинами, или антителами к рецепторам ТТГ (ТРАт), и обнаруживают в сыворотке 80—95% пациентов с болезнью Грейвса. Концентрация ТРАт в сыворотке, как предполагают, непостоянна и определяет развитие диффузного токсического зоба. Причиной гипотиреоза у некоторых пациентов, вероятно, могут быть как блокирующие антитела к рецепторам ТТГ, так и деструкция ткани, вызванная цитотоксическими антителами и клеточным иммунитетом.
У представителей европеоидной расы болезнь Грейвса ассоциируется с аллелями HLA-B8, DR3 и DR2 и с неспособностью секретировать водорастворимый гликопротеид, представляющий собой антиген АБ(0) группы крови. Семейные исследования показывают, что 50% однояйцовых близнецов конкордантны по этому заболеванию, тогда как среди двуяйцовых близнецов — только 5%.
Пусковым механизмом для развития диффузного тиреотоксикоза у наследственно восприимчивых людей может быть вирусная или бактериальная инфекция, хотя это утверждение не доказано. Некоторые виды кишечных бактерий, например, Escherichia coli и Yersinia enterocolitica, имеют на клеточной мембране белки, сходные с рецепторами ТТГ; таким образом, антитела к этим микробным антигенам могут перекрёстно реагировать с рецепторами ТТГ на собственной фолликулярной клетке щитовидной железы. В районах с дефицитом йода дополнительный приём йода может спровоцировать развитие диффузноготиреотоксикоза у пациентов с существовавшей ранее субклинической болезнью Грейвса. Курение слабо связано с тиреотоксикозом Грейвса, но провоцирует развитие офтальмопатии.
Лечение диффузного тиреотоксикоза
Симптомы диффузного тиреотоксикоза несколько уменьшаются уже в ответ на применение р-блокаторов, но для нормализации функции щитовидной железы, как правило, необходимо назначение тиреостатических препаратов. Сравнение различных вариантов лечения представлено в таблице. Если бы было возможно с уверенностью предсказать развитие рецидива тиреотоксикоза у каждого отдельно взятого пациента при его начале, то тем, у кого ожидается единственный эпизод тиреотоксикоза, было бы правильнее рекомендовать тиреостатическую терапию в течение 12—18 мес, а тем, у кого предполагается развитие рецидивного течения, — предлагать деструктивную терапию радиоактивным йодом или операцию. К сожалению, такой прогноз невозможен, хотя рецидив диффузного тиреотоксикоза более вероятен у больных мужского пола, имеющих значительное увеличение щитовидной железы, тяжёлый тиреотоксикоз и постоянно высокие титры ТРАт. Для пациентов до 40 лет многие центры используют эмпирический подход назначения курса тиамазола (или карбимазола) и рекомендуют операцию, если возникает рецидив. Радиоактивный йод используют как в начале лечения, так и при лечении рецидивов. Во многих центрах применяют лечение радиоактивным йодом даже у молодых пациентов.
Вид терапии | Общие показания | Противопоказания | Нежелательные эффекты/осложнения |
Тиреостатические препараты, т.е. тиамазол, пропилтиоурацил | Первый эпизод у больных старше 40 лет, небольшой зоб | Тяжёлые побочные эффекты | Гиперчувствительность, сыпь (2%).
Агранулоцитоз (0,2%) |
Тиреоидэктомия | Большой зоб.
Плохая комплаентность, особенно у молодых пациентов. Рецидив тиреотоксикоза после курса тиреостатических препаратов у молодых пациентов |
Не желательна при предшествовавших операциях на щитовидной железе | Транзиторная гипокальциемия (10%).
Постоянный гипопаратиреоз (1%). Паралич возвратного гортанного нерва1 (1%) |
Радиоактивный
йод |
Рецидив после курса тиреоста- тической терапии или операции независимо от возраста | Беременность или планируемая беременность в течение 6 мес после лечения, грудное вскармливание.
Активная офтальмопатия Грейвса2 |
В 15% случаев возможно обострение офтальмопатии2 |
1 Это паралич голосовой складки вследствие повреждения возвратного гортанного нерва, приводящий к изменениям голоса после операции на щитовидной железе. Верхние гортанные нервы также могут повреждаться, что проявляется незначительными изменениями голоса.
2 Обострение офтальмопатии, к которому приводит лечение радиоактивным йодом, спорно, и на практике бывает по-разному; для уменьшения этого риска многие используют преднизолон в течение 1—4 мес. |
Тиреостатические препараты.
Обычно используют карбимазол (не применяется в РФ) и его активный метаболит, тиамазол (метимазол) (не применяемый в Великобритании). Столь же эффективен пропилтиоурацил. Эти препараты уменьшают синтез новых гормонов щитовидной железы, ингибируя йодирование тирозина. У карбимазола по некоторым данным, есть также некоторое иммуносупрессивное действие, приводящее к уменьшению сывороточных концентраций ТРАт, но его недостаточно, чтобы значительно влиять на развитие диффузного тиреотоксикоза.
Вероятность ремиссии у пациентов с болезнью Грейвса не увеличивается при применении комбинации Т4 с тиреостатическими препаратами (схема “блокируй и замещай”).
Тиреостатические препараты при диффузном тиреотоксикозе в начале лечения применяют в больших дозах, например тиамазола (или карбимазола) — 30-60 мг в сут или пропилтиоурацил 300—600 мг в сут. Если субъективное выздоровление происходит в течение 10—14 сут и пациент клинически и биохимически эутиреоиден в течение 3—4 нед, дозу можно уменьшить. Поддерживающую дозу определяют измерением концентрации Т4 и ТТГ, так чтобы сохранять содержание обоих гормонов в пределах их соответствующих норм. У большинства пациентов тиамазол (и карбимазол) можно использовать в указанной дозировке один раз в сутки в течение 12— 18 мес в надежде, что после отмены препарата будет достигнута постоянная ремиссия. К сожалению, тиреотоксикоз рецидивирует как минимум в 50% случаев, обычно в течение 2 лет после прекращения лечения. Изредка, несмотря на хороший эффект лекарственного средства, в необходимо при помощи тиреостатических препаратов достичь у пациентов эутиреоза.
Операция при тиреотоксикозе
Операция проводится при неэффективном медикаментозном лечении диффузного тиреотоксикоза. В течение 2 нед перед операцией часто назначают йодид калия внутрь по 60 мг каждые 8 ч, чтобы ингибировать синтез гормонов щитовидной железы и уменьшить размер и васкуляризацию железы, что делает операцию технически несколько проще. Осложнения операции при её выполнении опытными хирургами редки. От выполнения частичных резекций щитовидной железы, после которых в 15% случаев развивается рецидив тиреотоксикоза, в настоящее время практически отошли. Таким образом, целью хирургического лечения болезни Грейвса является полное удаление щитовидной железы, исключающее рецидив тиреотоксикоза. После тиреоидэктомии пациенты получают заместительную терапию гипотиреоза.
Лечение йодом
Радиоактивный йод при диффузном тиреотоксикозе применяют внутрь однократно, препарат улавливается и органифицируется в шитовидной железе. Хотя он распадается в пределах щитовидной железы уже через несколько недель, эффекты радиации длительны, с кумулятивным воздействием на фолликулярные клетки. Значительно варьирующий уровень поглощения радиоактивного йода привел к эмпирическому выбору дозы; в большинстве центров — 185—740 МБк (5—20 мКи) перорально. При этом гипотиреоз развивается у 75% пациентов в течение 4-12 нед. Сразу после назначения радиоактивного йода симптомы тиреотоксикоза можно контролировать приёмом р-блокаторов или в более тяжёлых случаях тиамазолом. Однако тиамазол уменьшает эффективность лечения радиоактивным йодом, поскольку предотвращает органификацию йода в железе; таким образом, необходимо избегать его назначения в течение 48 ч после применения радиоактивного йода. Если тиреотоксикоз сохраняется в течение 12—24 нед, следует назначить повторное лечение радиоактивным йодом.