Высокий пролактин у женщин (гиперпролактинемия) вызывает менструальные нарушения и галакторею.
Примерно у 10% женщин с аменореей содержание пролактина повышено. Его концентрацию следует измерять во всех случаях аменореи неизвестной этиологии. Возможные причины повышения пролактина в крови представлены в блоке 32-1. В зависимости от метода определения, используемого лабораторией, в норме концентрация этого гормона в крови составляет не более 20 нг/дл. У больных с пролактинсекретирующими опухолями этот показатель, как правило, превышает 100 нг/дл. Высокий пролактин у женщин следует подтверждать вторым исследованием, желательно выполненным натощак, так как прием пищи может вызвать кратковременную гиперпролактинемию. Повторное определение концентрации пролактина считают неоднозначным. Для контроля гипотиреоза следует измерять содержание ТТГ в крови, поскольку гиперпролактинемия может развиваться при гипотиреоидных состояниях.
Основное действие пролактина заключается в стимуляции лактации. Посредством прекращения секреции ГнРГ повышенная секреция пролактина вызывает дисфункцию гонад, что приводит к подавлению высвобождения ФСГ и лютропина и, в свою очередь, к ослаблению стероидогенеза в половых железах. Основное влияние на секрецию пролактина оказывает тоническое ингибирующее воздействие дофамина, секретируемого гипоталамусом. Любая ситуация, ослабляющая это ингибирующее воздействие дофамина, может привести к повышению пролактина.
Причины высокого пролактина у женщин
- Беременность (десятикратное увеличение относительно базальной концентрации).
- Чрезмерные физические нагрузки.
- Постпрандиальное состояние.
- Стимуляция стенки грудной клетки или соска.
- Прием лекарственных средств (метоклопрамид, фенотиазины, бутипрофены, рисперидон, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, верапамил, резерпин, метилдопа, эстрогены).
- Краниофарингиома.
- Гранулематозная инфильтрация гипофиза или гипоталамуса.
- Акромегалия.
- Тяжелая травма головы.
- Пролактинома.
- Сдавление ствола гипофиза.
- Гипотиреоз.
- Хроническая почечная недостаточность.
- Употребление марихуаны или наркотиков.
Пролактинома
Аденомы гипофиза, составляющие около 10% всех внутричерепных опухолей, могут вызвать гиперпролактинемию. Их этиология неизвестна. Выделяют два вида пролактином: макроаденомы (диаметр больше 10 мм) и микроаденомы (диаметр менее 10 мм). Маловероятно, что микроаденомы во время дополнительного роста могут вызвать новые нарушения. Приблизительно у половины женщин с гиперпролактинемией при рентгенологическом исследовании обнаруживают изменения, соответствующие признакам аденомы, в турецком седле. Большинство пациентов имеют нормальную или низкую базальную концентрацию ФСГ.
Другие нарушения центральной нервной системы, влияющие на секрецию пролактина
Около 60% аденом гипофиза не продуцируют пролактин, но могут вызвать гиперпролактинемию в результате сжатия ствола гипофиза. Другое заболевание — синдром пустого турецкого седла — развивается от грыжи субарахноидальной мембраны в турецкое седло гипофиза через дефектную или поврежденную диафрагму турецкого седла. Синдром пустого седла может сосуществовать с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза. Опухоли гипоталамуса в результате повреждения гипоталамуса или сдавления ствола гипофиза, препятствующего производству или транспортировке дофамина, также могут вызвать гиперпролактинемию. Наиболее распространены среди этих заболеваний краниофарингиомы.
Лекарственные средства, влияющие на секрецию пролактина
Некоторые лекарства могут вызвать гиперпролактинемию и нефизиологическую галакторею. Механизм возникновения лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии заключается в побочном действии лекарственных средств, снижающих секрецию дофамина гипоталамусом, что лишает гипофиз природных ингибиторов высвобождения пролактина. Если установлено, что гиперпролактинемия вызвана применением лекарственных средств, следует прекратить прием препаратов минимум на 1 мес. Если гиперпролактинемия сохраняется или пациент не может прервать лечение, рекомендуют полное обследование при высоком пролактина у женщин.
Другие причины высокого пролактина
У больных с острой или хронической почечной недостаточностью высокий пролактин может быть связан с задержкой выведения гормона. Таким больным редко требуется другое лечение, кроме направленного на устранение почечной недостаточности. У пациенток, имеющих рубцы на груди после предыдущих хирургических операций (включая имплантацию молочной железы), галакторея может быть вызвана стимуляцией периферических нервов. Поражение опоясывающим герпесом (Herpes zoster) области молочной железы, как и возникновение других заболеваний, вызывающих стимуляцию молочных желез, может привести к галакторее, а иногда и гиперпролактинемии. Примерно у 3-5% пациентов основной причиной галактореи и гиперпролактинемии является первичный гипотиреоз. У таких больных снижена концентрация свободного тироксина (Т4) в крови. Необходим запуск механизма отрицательной связи с участием гипоталамо-гипофизарной системы, приводящего к повышению секреции ТРГ. Последний, в свою очередь, способствует повышению содержания ТТГ и пролактина. Больным с первичным гипотиреозом следует назначать T4-заместительную терапию. Онкологические заболевания, такие как бронхогенная карцинома или гипернефрома, приводят к повышению концентрации пролактина в редких случаях.
Симптомы
Галакторея — наиболее распространенное патологическое состояние, связанное с гиперпролактинемией. Секреция молока может происходить спонтанно или только после массажа молочных желез. Обе молочные железы следует мягко пальпировать в направлении к соску. Для подтверждения галактореи готовят мазок и выполняют микроскопию, направленную на обнаружение множественных капелек жира (индикатор молока). Кроме галактореи, гиперпролактинемия часто вызывает олигоменорею или аменорею, и, соответственно – бесплодие.
Биологически неактивный комплекс пролактина и иммуноглобулина, называемый большим пролактином, может привести к физиологическому незначительному повышению концентрации и появлению симптомов высокого пролактина у женщин. При клинических признаках высокого пролактина у женщин следует выполнить исследование на гиперпролактинемию. Если клинически значимая гиперпролактинемия не вызвана гипотиреозом или применением лекарств, в этом случае необходимо провести КТ или МРТ области турецкого седла.
Лечение
Цели лечения высокого пролактина у женщин: прекращение лактации, установление нормальной концентрации эстрогенов и способствование овуляции при желанной фертильности. Рекомендуют периодическое медицинское наблюдение, терапевтическое и хирургическое лечение.
Медицинское наблюдение при высоком пролактине у женщин. Периодическое медицинское наблюдение рекомендуют нормально менструирующим женщинам с галактореей, имеющим либо нормальную, либо идиопатически повышенный пролактин в крови. Пока галакторея не стесняет пациентку в социальном отношении и у нее регулярно происходят менструации, что подтверждается нормальным содержанием эстрогенов, необходимости в лечении нет. Пациенткам с олигоменореей, не нуждающимся в фертильности, следует проводить периодическое лечение прогестероном или, при необходимости контрацепции, комбинированными гормональными контрацептивами с провоцированием регулярных кровотечений. Отсутствие кровотечения после отмены прогестерона может указывать на гипоэстрогению. При низком содержании эстрадиола в крови (менее 30 пг/мл) и отрицательном тесте на беременность следует начать лечение циклическими гормональными средствами (эстрогенами и прогестероном). Длительное лечение бромокриптином, направленное на устранение гиперпролактинемии, женщинам с нормальным содержанием эстрогенов не рекомендуют.
Наблюдение за пациентками, у которых лучевые методы исследования обнаружили микроаденому гипофиза (диаметром менее 10 мм), может быть продлено. Поскольку микроаденомы растут медленно, у женщин с нормальным содержанием эстрогенов целесообразно ежегодно измерять концентрацию пролактина. При обнаружении макроаденомы диаметром больше 10 мм требуется дальнейшее обследование, включающее периодическое сканирование гипофиза и, возможно, лечение.
Терапевтическое лечение. У пациенток с гиперпролактинемией могут развиться галакторея, ановуляция и бесплодие. В более тяжелых случаях высокого пролактина у женщин у них обнаруживают гипоэстрогению, сопровождающуюся высоким риском развития остеопороза. Пациенткам с ановуляцией, у которых при МРТ опухоли не обнаружены и единственной задачей служит профилактика остеопороза и регуляция менструального цикла, можно назначить лечение комбинированными гормональными контрацептивами.
Смеси алкалоидов спорыньи, бромокриптин и каберголин выступают в качестве агонистов дофамина, снижая секрецию пролактина и создавая условия для восстановления циклической физиологической секреции эстрогенов. Первоначально бромокриптин может вызывать множество побочных эффектов, например головную боль, тошноту, ортостатическую гипотензию. Лечение высокого пролактина у женщин начинают с приема препарата от 1,25 до 2,5 мг на ночь, медленно увеличивая и разделяя ее на несколько приемов, что позволяет обеспечить максимальную безопасность и восстановить нормальное содержание пролактина. Некоторые пациентки лучше переносят бромокриптин при использовании его в вагинальной форме. Каберголин назначают сначала 0,25 мг 2 раза в неделю и повышают ее максимум до 1 мг 2 раза/неделю. Этот препарат больные переносят лучше. Кроме того, он более удобен в приеме, чем бромокриптин, но его стоимость выше.
Приблизительно 95% женщинам, у которых при обследовании лучевыми методами не обнаружена аденома, требуется прием бромокриптина 5 мг/сут, тогда как примерно 50% пациенток с аденомой для возобновления регулярных менструаций рекомендуют прием более высоких доз. Бромокриптин нормализует секрецию пролактина у 82% женщин с микроаденомой, восстанавливает менструальный цикл и фертильность более чем в 90% случаев. Как правило, возобновление менструаций и устранение галактореи у женщин при отсутствии аденомы происходит примерно через 6 нед лечения бромокриптином. Для достижения эффекта у женщин с аденомой требуется еще 3-4 нед лечения препаратом. Возобновление овуляции происходит в среднем через 10 нед у женщин без опухолей и через 16 нед — у пациенток с микроаденомой. Восстановление нормального цикла и беременность могут произойти без полной нормализации высокого пролактина в крови. Прекращение лечения высокого пролактина у женщин обычно приводит к возвращению гиперпролактинемии, способствующей развитию галактореи и аменореи.
Пациенткам с макроаденомой (диаметром больше 10 мм) следует назначать обзорные исследования и тесты, направленные на обнаружение недостаточности других гормонов гипофиза. Повторную МРТ выполняют через 6 мес после полного курса лечения бромокриптином. Пока отмечают уменьшение аденомы, лечение бромокриптином продолжают. Хирургическое лечение проводят у пациенток со значительными заметными дефектами или у больных с симптомами, не поддающимися терапевтическому лечению.
Лечение бромокриптином, как правило, прекращают при подтверждении беременности. Риск симптоматического роста микроаденомы во время беременности составляет около 1%. При расположении в пределах турецкого седла увеличение макроаденомы в этот период также маловероятно. Если макроаденома распространяется за турецкое седло, риск ее увеличения во время беременности составляет 15-30%. Желательно провести лечение таких серьезных заболеваний до зачатия, после чего начать лечение бромокриптином. Беременным с макроаденомой обзорные исследования выполняют в каждом триместре. Если при обзорных исследованиях установлено, что патологическое образование увеличивается, лечение бромокриптином следует возобновить или увеличить дозу препарата и поддерживать ее до конца беременности. В результате лечения бромокриптином не отмечают увеличение частоты возникновения пороков развития плода. После завершения беременности прием препарата можно отменить на время грудного вскармливания. Исследований применения каберголина при беременности проведено не было.
Хирургическое лечение. При необходимости в оперативном лечении наилучшие результаты дает транссфеноидальный микрохирургический доступ к турецкому седлу. Рецидивы после операции при высоком пролактине у женщин возникают в 30% случаев при микроаденомах и в 90% — при макроаденомах. Рекомендуют терапевтическое лечение заболевания, а хирургическое вмешательство проводят при распространении аденомы за пределы турецкого седла или возникновении симптомов сдавления (например, при визуально наблюдаемых дефектах). Женщинам, у которых медикаментозное лечение неэффективно, возможно, потребуется операция. У 50% пациенток через 5-10 лет после успешной резекции аденомы отмечают рецидив гиперпролактинемии без визуализации опухоли при использовании лучевых методов исследования.