Фетоплацентарная единица выделяет разнообразные гормоны беременности, участвующие в созревании плода и адаптации матери к беременности.
Хорионический гонадотропин человека — основной гормон беременности
ХГЧ, поддерживающий развитие беременности, секретируется трофобластическими клетками плаценты. Этот гормон беременности — гликопротеин с массой 40-45 тыс. Да, состоящий из двух единиц: альфа (a) и бета (b). a-Субъединицу считают общей для лютеотропного гормона и ТТГ. Специфичность ХГЧ связана с b-субъединицей(b-ХГЧ). Для определения концентрации ХГЧ применяют радиоиммунное исследование, специфичное для b-субъединицы. Обнаружение ХГЧ в ситуациях, не связанных с беременностью, может указывать на ХГЧ-продуцирующую опухоль, пузырный занос, хориокарциному или эмбриональную карциному (опухоли из герминогенных клеток).
Во время беременности содержание ХГЧ начинает увеличиваться через восемь дней после овуляции (через девять дней после достижения пиковой концентрации лютеотропного гормона в середине цикла). Этот факт лежит в основе действия фактически всех иммунологических или химических тестов на беременность. При прогрессировании беременности содержание ХГЧ достигает максимума на 60-90-й день и затем снижается до умеренного, более постоянного уровня. В первые 8 недель беременности ХГЧ способствует сохранению желтого тела и обеспечивает продолжение секреции прогестерона, пока его не начнет синтезировать плацента. Титры ХГЧ обычно аномально низкие у пациенток с внематочной беременностью или угрожающим выкидышем, и аномально высокие у женщин с заболеваниями трофобласта (например, с пузырным заносом или хориокарциномой). Этот гормон беременности также может регулировать биосинтез стероидов в плаценте и надпочечниках и стимулировать синтез тестостерона в яичках плода. Считают, что ХГЧ угнетает иммунную систему, но этот эффект до настоящего времени не подтвержден.
Плацентарный лактоген человека
ПЛЧ образуется в плаценте. Это одноцепочечный полипептид с массой 22 300 Да. По структуре он напоминает гипофизарный гормон роста и пролактин человека. Концентрация ПЛЧ в сыворотке крови матери пропорциональна массе плаценты. Она увеличивается на протяжении беременности, достигая максимума в последние 4 нед. К моменту родов синтез ПЛЧ составляет 10% такового всех белков плацентой. Низкое содержание ПЛЧ обнаруживают при угрозе прерывания беременности и ЗВУР плода. ПЛЧ противостоит клеточному действию инсулина и снижает утилизацию глюкозы матерью, что повышает ее доступность для плода. Этот факт может лежать в основе патогенеза ГСД.
Кортикотропин-рилизинг-гормон
При беременности основным источником кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ) служит плацента. Его содержание можно определить уже на сроке 12 нед гестации, когда он попадает в кровоток плода. КТРГ — пептид, состоящий из 41 аминокислоты. Он стимулирует секрецию АКТГ у плода, который стимулирует образование в его надпочечниках ДГЭАС — важного предшественника синтеза прогестерона в плаценте. В надпочечниках плода на ранних сроках беременности нет ферментов, участвующих в синтезе кортизола, но с увеличением срока гестации надпочечники становятся более чувствительными. Кортизол плода стимулирует выделение плацентой КТРГ, который активирует секрецию плодом АКТГ, завершая положительную обратную связь, важную в активации и индукции как преждевременных, так и срочных родов. Установлено, что повышение концентрации КТРГ в середине беременности сопровождается увеличением риска возникновения преждевременных родов.
Пролактин
Пролактин – важный гормон беременности, пептид передней доли гипофиза с массой около 20000. В норме вне беременности его концентрация составляет около 10 нг/мл. При беременности в ответ на повышение концентрации эстрогенов, стимулирующее лактотрофы передней доли гипофиза, у матери увеличивается содержание пролактина. Основной эффект пролактина — стимуляция продукции молока после родов. Во второй половине беременности пролактин, секретированный гипофизом плода, бывает важным активатором роста его надпочечников. Кроме того, пролактин участвует в транспорте воды и электролитов через плодовые мембраны.
Прогестерон
Прогестерон — самый важный гестаген (гормон беременности) человека. В лютеиновой фазе он вызывает секреторные изменения в эндометрии, а при беременности повышение его концентрации индуцирует децидуальные изменения. До 6-7-й недели беременности основным источником прогестерона (в виде 17ОН-прогестерона) служат яичники. Затем ведущую роль начинает играть плацента. Если желтое тело исчезло до 7 нед и планируется продолжение беременности, для предотвращения ее самопроизвольного прерывания следует назначить прогестерон. Циркулирующий прогестерон в основном связан с белками-переносчиками, и менее 10% гормона беременности находится в свободном состоянии и физиологически активно.
Прогестерон проникает в миометрий непосредственно из крови, дренирующей плаценту. Этот гормон гормон беременности предотвращает сокращения матки и участвует в формировании иммунологической толерантности к клеткам зародыша. Кроме того, прогестерон подавляет образование щелевых взаимодействий, экспрессию КТРГ в плаценте и действие эстрогена, цитокинов и ПГ. Именно поэтому этот стероидный гормон беременности играет центральную роль в поддержании покоя матки на протяжении большей части беременности.
Плод инактивирует прогестерон посредством его трансформации в глюкокортикоиды или гидроксилирования, а также конъюгации в инертные экскреторные вещества, но плацента может превращать последние обратно в гормон беременности прогестерон.
Эстрогены
И плод, и плацента участвуют в биосинтезе гормонов беременности — эстрона, эстрадиола, эстриола. В плаценте холестерин превращается в прегненолон, прегненолона сульфат. Эти предшественники гормонов беременности трансформируются в ДГЭАС преимущественно у плода и в меньшем количестве — в надпочечниках у матери. В дальнейшем ДГЭАС в плаценте метаболизируется до эстрона (Е1), и через тестостерон — в эстрадиол (Е2). Эстриол (Е3) — наиболее распространенный эстрогеновый гормон беременности — синтезируется при беременности в плаценте из 16a-гидроксиДГЭАС, который образуется в печени плода из надпочечникового ДГЭАС. Для деконъюгации 16a-гидроксиДГЭАС требуется сульфатаза плаценты, которая катализирует его превращение в Е3. Активность стероидной сульфатазы в плаценте высока, за исключением редких случаев ее недостаточности.
Внезапное снижение концентрации гормона беременности — эстриола в материнском кровотоке может указывать на угрозу возникновения неврологических нарушений у плода. У плодов с анэнцефалией отсутствует гипоталамус, но есть гипопластичный аденогипофиз и надпочечники. Таким образом, синтез эстриола составляет лишь около 10% нормы.
Андрогены
При беременности андрогены образуются, главным образом, в плодовой зоне коры надпочечников плода. Секрецию андрогенов стимулируют АКТГ и ХГЧ. Последний более эффективен в первой половине беременности, когда его концентрация особенно высока. Надпочечники плода в большей степени продуцируют ДГЭА, чем тестостерон и андростендион. Андрогены плода проникают в пупочный и плацентарный кровоток и сохраняются в нем в качестве предшественников эстрадиола и эстриола.
Яички плода также секретируют андрогены, особенно тестостерон, который в клетках-мишенях превращается в ДГТ, необходимый для развития наружных мужских половых органов. Основным трофическим стимулом, вероятно, служит ХГЧ.
Глюкокортикоиды
Кортизол образуется из циркулирующего холестерина. Его концентрация в крови матери при беременности повышается, а суточный ритм секреции сохраняется. Содержание транскортина в крови при беременности повышается, вероятно, в результате стимуляции эстрогенами, а концентрация свободного кортизола увеличивается в два раза.
Надпочечники плода и плацента участвуют в метаболизме гормонов беременности. АКТГ, образующийся в гипофизе плода, стимулирует синтез кортизола и ДГЭАС его надпочечниками. В отличие от ДГЭАС, который синтезируется в плодовой зоне, кортизол образуется в окончательной зоне. В конце беременности кортизол способствует дифференцировке альвеолярных клеток II типа, а также биосинтезу и выделению сурфактанта в альвеолы. Сурфактант снижает силу, требуемую для заполнения легких воздухом. Его недостаточность приводит к развитию у недоношенного новорожденного респираторного дистресс-синдрома (РДС), нередко приводящего к смерти. Кортизол играет важен в активации родов, усиливая выделение плацентой КТРГ и ПГ.
Окситоцин
Окситоциновый прогормон, образующийся в супраоптических, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса матери, мигрирует по нервным волокнам, и в нервных окончаниях задней доли гипофиза накапливается гормон беременности окситоцин. Окситоцин — нонапептид, выделяющийся из задней доли гипофиза под действием различных стимулов (например, растяжения матки и стимуляции молочных желез). Окситоцин вызывает сокращение матки, но недостаточность его синтеза (например, при несахарном диабете) влияет на течение нормальных родов. Колебания концентрации циркулирующего окситоцина до начала родов не связаны с изменением активности матки. Сывороточное содержание окситоцина у матери повышается только во время первого периода родов. Этот гормон беременности можно назначать для индукции родов (особенно при доношенной беременности) или увеличения частоты и продолжительности сокращений во время самопроизвольных родов.
Релаксин
Релаксин — пептидный гормон беременности, образующийся преимущественно в яичниках. В кровотоке матери он достигает максимальной концентрации на 10-й неделе беременности и затем его содержание снижается. Действие релаксина связано с размягчением шейки матки. Первичное действие гормона беременности, вероятно, способствует имплантации эмбриона с помощью ускоренного ангиогенеза. Во время гиперстимуляции яичников у женщины, которой проводят оплодотворение in vitro, последние синтезируют чрезмерные количества релаксина. Показано, что его избыток приводит к укорочению шейки матки и повышению риска возникновения преждевременных родов.
Простагландины и лейкотриены
ПГ — семейство биологически активных липидов, участвующих во множестве физиологических и патофизиологических реакций. ПГ не считают истинными гормонами, они не синтезируются ни одной железой, не транспортируются циркулирующей кровью до органа-мишени. Синтез ПГ происходит в месте их действия или около него. ПГЕ2, ПГF2a, простациклин и тромбоксан А2 синтезируются в эндометрии, миометрии, плодовых оболочках, децидуальной оболочке и плаценте. ПГЕ2 и ПГF2a вызывают сокращение матки. Их рецепторы в миометрии при беременности находятся в подавленном состоянии. ПГ также могут вызывать сокращение других гладких мышц, например мышц кишечника. При фармакологическом применении ПГ могут вызывать усиление нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и диарея. Концентрация ПГЕ2 и ПГF2a в амниотической жидкости повышается на протяжении беременности и увеличивается в дальнейшем во время самопроизвольных родов. Их содержание у женщин, которым окситоцин требуется для индукции родов, ниже, чем у женщин с самопроизвольными родами. Назначение ПГЕ2 или ПГF2a вызывает роды или прерывание беременности на любом сроке. В настоящее время с этой целью применяют различные синтетические производные ПГ.
Считают, что эти гормоны беременности играют основную роль в начале родов и контролируют их течение. Синтез ПГ начинается с образования арахидоновой кислоты — обязательного предшественника ПГЕ2 и ПГF2a. Арахидоновая кислота в этерифицированной форме (глицерофосфолипид) содержится в трофобластических мембранах. Первичный этап — гидролиз глицерофосфолипидов, катализируемый фосфолипазой А2 или С. Фосфолипаза А2 действует преимущественно на хорионический фосфатидилэтаноламин. Свободная арахидоновая кислота не накапливается. Роды, вероятно, сопровождаются каскадом выделений гормонов беременности, происходящих в хорионе, амнионе и децидуальной ткани. Они выделяют арахидоновую кислоту из запасных форм и превращают ее в активные ПГ. 17b-эстрадиол стимулирует некоторые ферменты, участвующие в синтезе ПГ из арахидоновой кислоты.
Существуют два изофермента циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1(PGHS-1) и ЦОГ-2(PGHS-2). Их образование контролируется отдельными генами. ЦОГ-1 экспрессируется в неактивных клетках, а ЦОГ-2, потенцирующая воспалительный процесс, — при активации клеток в местах воспаления.Экспрессия мРНК ЦОГ-1 в плодовых оболочках низкая и не зависит от срока гестации, а экспрессия мРНК ЦОГ-2 в амнионе с увеличением гестационного срока повышается.
Повышение активности фосфолипазы А2 может привести к преждевременным родам. Эндоцервикальные,внутриутробные инфекции или инфекции мочевыводящих путей часто сопровождаются преждевременными родами. Многие возбудители этих инфекций обладают активной фосфолипазой А2, которая может синтезировать свободную арахидоновую кислоту, трансформирующуюся в ПГ, которые могут провоцировать роды.
Ингибиторы простагландинсинтетазы могут увеличивать срок гестации, влияя на выработку гормонов беременности. Нестероидные противовоспалительные средства угнетают фосфолипазу А2, а аспириноподобные препараты угнетают ЦОГ. Поскольку ПГЕ2поддерживает артериальный проток в открытом состоянии, после приема больших доз этих препаратов или их длительного применения может произойти его преждевременное закрытие, что приведет к легочной гипертензии плода и смерти.
Дополнительный путь метаболизма арахидоновой кислоты — ее превращение в лейкотриены. И ПГ, и лейкотриены вызывают децидуализацию, т.е. инициируют изменения эндометрия, способствующие ускорению имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Хотя ПГF2a стимулирует сократительную деятельности матки в большей степени, ПГЕ2 вызывает быстрое созревание шейки матки и изменения в соединительной ткани. ПГЕ2 и синтетические производные этого гормона беременности применяют для ускорения созревания шейки матки до индукции родов или прерывания беременности.