медицинский портал

Разделы медицины

  • Информация
    • Акушерство и гинекология
    • Детская хирургия
    • Гастроэнтерология
    • Колопроктология
    • Нейрохирургия
    • Онкология
    • Отоларингология
    • Пластическая хирургия
    • Сосудистая хирургия
    • Травматология и ортопедия
    • Урология
    • Флебология
    • Хирургия
    • Эндокринология
    • Препараты
    • Пациентам
▼ Я покупаю ссылки здесь ▼

Длительно незаживающие раны

Пост опубликован: 18.11.2020

На современном этапе изучения патогенетических и морфологических особенностей длительно незаживающих ран основное внимание в проводимых исследованиях сконцентрировано на анализе молекулярных механизмов развития длительно незаживающих ран. Определённое смещение акцентов в сторону использования молекулярно-биологических методов обусловлено и тем фактом, что широко распространённые морфологические методы исследования не дают полной картины происходящих процессов, что затрудняет корректную оценку получаемых данных и выработку новых принципов лечения.

При длительно незаживающей ране на первичные этиологические факторы заболевания наслаиваются другие патогенетические механизмы: полиантибиотикорезистентная инфекция, бактериальная и медикаментозная аллергизация, изменение иммунологической реактивности, аутоиммунные процессы.

Необходимо также учитывать, что длительно незаживающая рана — это не только региональные нарушения микроциркуляции, лимфодренажа и трофики тканей, но и хронический воспалительный процесс, который имеет тенденцию к распространению и частому рецидивированию. Формируется замкнутый круг, разорвать который очень трудно.

Основными тактическими ошибками лечения, приводящими к образованию длительно незаживающей раны, являются:

  1. недостатки хирургической обработки раны;
  2. преждевременное закрытие неподготовленной раны;
  3. неустранённый отёк мягких тканей конечности, неполноценная иммобилизация;
  4. нарушение техники кожной пластики и использование неприемлемых в данной клинической ситуации методик;
  5. длительное амбулаторное лечение обширной раны консервативными способами без операции.

Патологические процессы при длительно незаживающих ранах

Как уже отмечалось выше, в основе механизмов развития длительно незаживающей раны лежит нарушение межклеточных и клеточноматриксных взаимодействий, а также изменения со стороны систем, регулирующих метаболизм ВКМ.

Известно, что фибробласты, находящиеся в области раны при нормальном течении репаративных процессов (фибробласты грануляционной ткани), синтезируют значительно большее количество компонентов ВКМ, чем фибробласты, находящиеся в неизмененной дерме. Анализ синтеза компонентов ВКМ, и в том числе основных интерстициальных коллагенов в биоптатах, полученных от пациентов с длительно незаживающими ранами, демонстрирует снижение экспрессии дермальными фибробластами мРНК проколлагенов I и III типов. Существует несколько причин, способных вызывать данные изменения. Одной из них является «старение» фибробластов раны или изменение фенотипа фибробластов длительно незаживающей раны. Для него характерно уменьшение пролиферативной активности и резкое снижение синтеза компонентов ВКМ.

Получены данные, свидетельствующие о том, что угнетение синтеза проколлагена фибробластами может быть связано с накоплением в дерме частично разрушенных (под действием физических и химических факторов) коллагеновых волокон. Было обнаружено угнетение коллагенсинтетической функции фибробластов в процессе заживления ран у женщин в постменопаузальном периоде. Выявлена связь между уровнем эстрогенов, динамикой синтеза коллагенов и реэпителизацией раневого дефекта. Репаративные процессы у женщин, не получавших заместительную гормональную терапию, были замедлены в результате снижения экспрессии в области раны.

Другой причиной, способной вызвать изменение синтеза коллагенов в длительно незаживающей ране, являются особенности воспалительной реакции. Как известно, для длительно незаживающей раны характерно хроническое воспаление с преобладанием в воспалительном инфильтрате клеток моноцитарно/макрофагального ряда. В некоторых случаях выявляется повышение уровня плазматических клеток, Т- и B-лимфоцитов. При этом нарушается соотношение CD4+/CD8+ клеток (Т-хелперы/Т-супрессоры) за счёт снижения количества CD4+ клеток.

Одним из цитокинов, регулирующих миграцию мононуклеарных лейкоцитов в очаг воспаления, является МВБ-1. Две известные высокогомологичные изоформы МВБ-1а и МВБ-1β оказывают неодинаковый эффект, а в некоторых случаях могут работать как антагонисты. При этом МВБ-1а проявляет себя как более активный провоспалительный цитокин. Нарушение экспрессии МВБ-1а и МВБ-1β, а также МСР-1 может служить одной из причин нарушения хода воспалительной реакции и приводить к длительному незаживлению раны. Снижение или отсутствие экспрессии ФИММ-фактора, ингибирующего миграцию моноцитов/макрофагов и CXC-хемокинов, регулирующих процессы ангиогенеза и реэпителизации, также может приводить к нарушению заживления ран.

Мононуклеарные лейкоциты — основной источник как провоспалительных агентов, так и большого числа цитокинов и факторов роста, активно участвующих в регуляции репаративных процессов. Изменение уровней экспрессии этих факторов часто является одной из причин длительного незаживления раны.

Существуют данные, подтвердившие предположение о том, что повышенный уровень экспрессии ФНО-α коррелирует с замедлением репаративных процессов у больных с длительно незаживающими ранами нижних конечностей.

Экспериментально было подтверждено, что снижение уровня экспрессии ТФР-β, ТФР-ассоциированных факторов и их рецепторов также может приводить к замедлению репарации. При этом снижается не только синтез компонентов ВКМ, регулируемый ТФР-β, но и нарушается образование α-ГМА, трансформация фибробластов в миофибробласты, что приводит к отсутствию контракции раневого дефекта.

Снижение экспрессии PDGF, ростового фактора, играющего ведущую роль в регуляции воспалительно-репаративной реакции, также может приводить к замедлению раневого заживления. Ещё одной причиной является уменьшение экспрессии рецепторов к PDGF на клетках-мишенях, что было продемонстрировано как в экспериментальных, так и в клинико-морфологических исследованиях.

Экспериментально была доказана необходимость bФРФ (ФРФ-2) для нормального хода воспалительно-репаративной реакции: лабораторные животные с блокированным ФРФ-2-геном демонстрировали

значительное замедление темпов заживления кожных ран. При этом не происходила компенсация дефицита bФРФ под воздействием других факторов, относящихся к семейству ФРФ.

Ещё одной причиной, приводящей к нарушению действия цитокинов и факторов роста, служит не снижение или отсутствие их экспрессии, а увеличение утилизации при сохранении нормальных или даже повышенных уровней синтеза, что было продемонстрировано на примере усиления протеолиза EVGF в длительно незаживающей ране.

Нарушение функционирования внутриклеточных ферментных систем также может сопровождать длительное незаживление раны. B. Stallmeyer и J. Reichner (1999) обнаружили, что блокирование функции активной NO-синтазы на ранних стадиях воспалительно-репаративной реакции может приводить к снижению функциональной активности макрофагов, а на более поздних сроках замедляет реэпителизацию.

Другим направлением в поиске причин длительного незаживления раны является изучение систем, ответственных за ремоделирование ВКМ. Как уже говорилось, регуляция ВКМ осуществляется с помощью большого количества протеолитических ферментов, относящихся к разным семействам, но особое место в исследованиях занимает изучение роли сериновых и металлопротеиназ в удлинении сроков заживления раны, а также специфических ингибиторов их активности.

A. Wysocky и соавт. исследовали уровни экспрессии урокиназы (u-PA), ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ММП-9 в нормально заживающих послеоперационных ранах и в длительно незаживающих ранах, развившихся на фоне варикозной болезни. Было выявлено значительное (примерно в 5 раз) повышение уровня экспрессии активных форм u-PA и ИАП-1 в длительно незаживающей ране. Одновременно отмечалось увеличение экспрессии ММП-9, количество которой вдвое превышало таковое в нормально заживающих ранах.

Матриксные металлопротеиназы (ММПs), являясь эндопептидазами, проявляющими субстрат-специфическую активность к большинству молекул ВКМ, помимо непосредственного участия в процессе ремоделирования ВКМ обеспечивают миграцию клеток, и в том числе реэпителизацию в ходе заживления кожных ран. Регуляция экспрессии ММПs достаточно сложна и осуществляется на нескольких уровнях. На этапе транскрипции — при помощи промотеров (AP-1/AP-2, РЕА-3) и ингибиторов. На посттранскрипционном

этапе происходит активация ММПs (синтезирующихся в неактивной форме — ргоММs), в которой участвуют как плазминоген/плазминовая система, так и собственно матриксные металлопротеиназы (в т.ч. мембрано-ассоциированные формы — MT-ММПs). На посттранскрипционном этапе основными регуляторами активности ММПs являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМПs). Кроме того, на функциональную активность ММПs влияют многие цитокины и факторы роста (ИЛ, ФНО-α, ТФР-β, ЭФР), адгезивные молекулы (интегрины и катгерины), некоторые компоненты ВКМ.

Учитывая сложность организации данной системы и большое число факторов, вовлечённых в её регуляцию, вполне естественно, что при нарушении нормального течения репаративных процессов обнаруживаются значительные изменения в функционировании ММПs и ТИМПs.

Это подтверждается данными, полученными U.K. Saarialho-Kere в результате сравнения экспрессии ММР-1, -3, -10, -13 и ТИМП-1 и ТИМП-2 в длительно незаживающей ране и нормально заживающих послеоперационных ранах. Значительных различий в уровнях экспрессии ММПs в обоих случаях не выявлялось. Однако в случае длительно незаживающей раны основным источником металлопротеиназ в ране явились фибробласты и макрофаги, локализованные в периваскулярной зоне, в то время как в обычных ранах синтез ММПs осуществлялся преимущественно в эпидермисе. Кроме того, было обнаружено снижение экспрессии ТИМП-1 во всех слоях раны и в зоне дермато-эпидермального контакта на краю раны.

M. Vaalamo и соавт.  выявили в длительно незаживающей ране повышенную экспрессию фибробластами ММП-13 (коллагеназы-3), в норме отвечающую за протеолиз интерстициальных коллагенов, а также снижение синтеза ММР-1, необходимой для нормальной реэпителизации раны. Образование комплексов ММР-1 с α-2-макроглобулином приводит к снижению протеолитической активности, что также может препятствовать реэпителизации раны.

Повышенная активность желатиназ IV типа (ММР-2 и ММР-9) угнетает рост кератиноцитов, нарушает формирование БМ, что также затрудняет реэпителизацию раневой поверхности. Нарушения в системе регуляции активности ММПs в случае длительно незаживающей раны подтверждены в экспериментальных работах, стереотипны для процессов, связанных с нарушением ремоделирования ВКМ, и могут служить прогностическим критерием.

Характерной чертой, отличающей длительно незаживающие раны от обычных ран, являются специфические изменения в составе ВКМ как в зоне раневого дефекта, так и в прилегающих областях. Нарушение межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий, дисрегуляция систем, ответственных за ремоделирование матрикса, приводят к увеличению количества фибронектина, изменению соотношения протеогликанов, накоплению тенасцина, снижению содержания в ВКМ интерстициальных коллагенов. Похожие изменения со стороны ВКМ наблюдаются и при нормально протекающей репарации, но при обычном раневом заживлении они носят транзиторный характер и за короткий срок состав ВКМ возвращается к практически исходным значениям.

В случае длительно незаживающей раны повышается накопление тенасцина во всех слоях раны. При этом, проявляя антиадгезивные свойства, тенасцин препятствует ремоделированию ВКМ, формированию БМ, клеточной миграции и адгезии к субстрату. Одной из причин накопления тенасцина в ране является недостаточная активность сериновых протеиназ, в норме обеспечивающих его деградацию. Кроме того, синтез тенасцина регулируется действием ТФР-β, bФРФ и ИЛ-1, уровень экспрессии которых также изменяется при нарушении репарации.

Похожие изменения вызывает нарушение синтеза и функции тромбоспондина. Являясь эндогенным регулятором ангиогенеза и обеспечивая клеточную миграцию, тромбоспондин необходим для оптимальной репарации ран. Отклонение (снижение или повышение) в уровне экспрессии тромбоспондина приводит к нарушению организации и ремоделирования ВКМ, замедлению реэпителизации.

При нарушении репарации характерные изменения происходят со стороны внутриклеточных микрофиламентов и поверхностных адгезивных молекул и сопровождаются изменением спектра цитокератинов, экспрессируемых эпителиальными клетками (появляющиеся СК16 и СК18 не характерны для нормального эпидермиса), что может использоваться как диагностический критерий. Уменьшение содержания α-ГМА в миофибробластах вызывает снижение контракции раны. Изменение спектра адгезивных молекул, экспрессируемых на клеточной поверхности и обеспечивающих контакты с микроокружением, также может оказывать влияние на ход воспалительно-репаративной реакции. Это осуществляется путём снижения миграции клеток воспалительного инфильтрата в зону повреждения, нарушения процессов ангиогенеза в ходе формирования грануляционной ткани, ослабления межклеточных и клеточно-матриксных контактов в более поздние периоды заживления раны.

Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи - здесь.

Естественно, что с появлением новых методов исследования, уточнением и переосмыслением имеющихся данных, понимание межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий в длительно незаживающей ране будет более основательным. Это в свою очередь окажет влияние на характер используемых методов лечения.


Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Видео:

Полезно:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Купить другую книгу из каталога

Медицинский сайт Surgeryzone

© 2010  
Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.




Adblock detector