Если входными воротами служит слизистая оболочка, то первыми клетками, которые участвуют в патогенезе ВИЧ, становятся дендритные клетки.
Данные клетки отвечают за сбор и переработку антигенов, поступивших с периферии, а также транспортировку их в лимфоидную ткань. ВИЧ не заражает дендритные клетки, а связывается со специфичным лектином типа С на их поверхности, что позволяет вирусу сохранять жизнеспособность до поступления в лимфоидную ткань. В лимфатическом узле ВИЧ избирательно связывается с клетками, экспрессирующими молекулы СD4, — преимущественно с Т-хелперами (СD4-клетками) и клетками моноцитарно-макрофагальных линий. ВИЧ также может инфицировать и другие клетки, несущие СD4: клетки микроглии, астроциты, олигодендроциты, а также клетки Хофбауэра, которые находятся в строме ворсинок хориона. Обычно СД4-лимфоциты, мобилизованные на борьбу с вирусным энтигеном, мигрируют в лимфатические узлы, где они активируются и начинают пролиферировать, Что делает их высоковосприимчивыми к ВИЧ-инфекции. Миграция в направлении антигена и накопление СD4-клеток в лимфоидной ткани могут приводить к генерализованной лимфаденопатии — характерному проявлению острого ретровирусного синдрома у взрослых и подростков. Недавно было показано, что при патогенезе ВИЧ преимущественно заражаются именно те клетки, которые реагируют на вирус (например, ВИЧ-специфичные СD4-клетки памяти), что приводит к прогрессирующему угнетению ответа данных клеток с последующей утратой контроля над размножением ВИЧ. Когда размножение вируса достигает порога (обычно в пределах 3-6 нед. от заражения), резко возникает значительная виремия. Она служит причиной гриппоподобного синдрома (например, лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и артралгия), который наблюдается у 50-70% взрослых. В течение 2-4 мес. развивается гуморальный и клеточный иммунитет, концентрация вирусной РНК в крови значительно снижается; данная фаза характеризуется отсутствием симптомов и возвращением содержания СD4 к слегка пониженному уровню.
Ранняя репликация ВИЧ-1 не имеет явных клинических проявлений. Длительное (до 8-12 лет) отсутствие клинических проявлений не свидетельствует о латентном состоянии вируса и остановке патогенеза ВИЧ. Образование и гибель вирионов, а также СD4-клеток происходит с очень высокой скоростью (более 1 млрд клеток в сутки); постепенно функция иммунной системы слабеет, главным доказательством этого служит снижение числа СD4-клеток. Эти клетки могут разрушаться с помощью нескольких механизмов: опосредованное ВИЧ уничтожение отдельной клетки, образование гигантских многоядерных клеток (формирование синцития) из инфицированных и неинфицированных СD4-клеток, специфический иммунный ответ на вирус, опосредованная суперантигеном активация Т-лимфоцитов (делает их более чувствительными к ВИЧ-инфекции) и запрограммированная клеточная гибель (апоптоз). На протяжении бессимптомного периода число вирионов в органах лимфатической системы выше, чем в крови. Вирионы и содержащие их иммунные комплексы мигрируют через лимфатические узлы, оседают в сети дендритных фолликулярных клеток. Поскольку способность ВИЧ реплицироваться в Т-лимфоцитах зависит от активности данных клеток, активация, которая имеет место в микроокружении лимфатических узлов при ВИЧ-инфекции, способствует заражению СD4-клеток, а также последующей репликации вируса в них. Репликация вируса в моноцитах, которая может протекать продуктивно до тех пор, пока клетка сопротивляется уничтожению, объясняет роль моноцитов как резервуаров ВИЧ, а также эффекторов повреждения таких органов, как головной мозг.
Клеточный и гуморальный иммунный ответ появляется уже на ранних стадиях патогенеза ВИЧ. Важную роль в сдерживании инфекции играют CD8 Т-лимфоциты. ВИЧ-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты направлены против как структурных (например, ENV, POL, GAG), так и регуляторных (например, tat) вирусных белков. Цитотоксические Т-лимфоциты появляются в конце острой ретровирусной инфекции, по мере того как начинается ограничение инфекции. Цитотоксические Т-лимфоциты сдерживают инфекцию посредством уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток до того, как образуются новые вирионы, а также посредством секреции высокоактивных противовирусных факторов, которые конкурируют с вирусом за рецепторы (например, CCR5). Нейтрализующие антитела появляются позднее и, по- видимому, помогают непрерывному подавлению инфекции в бессимптомную фазу. Предполагается, что существует, по меньшей мере, два механизма, длительно поддерживающих установившуюся концентрацию вирусной РНК в бессимптомную фазу. Первый механизм заключается в низкой доступности активированных СD4-клеток, что препятствует дальнейшему повышению концентрации вирусной РНК благодаря сдерживанию репликации. Второй механизм, механизм иммунного контроля, предполагает, что развитие активного иммунного ответа (степень которого управляется количеством вирусных антигенов) ограничивает репликацию вируса на стационарном уровне. Единого мнения о том, какой из указанных механизмов важнее, нет. Считается, что механизм ограничения количества CD4-клеток в патогенезе ВИЧ отвечает за результат антиретровирусной терапии, а механизм иммунного контроля придает особое значение лечению иммуномодуляторами (например, цитокинами, вакцинами), которые усиливают эффективность иммунного ответа, что, в свою очередь, замедляет прогрессирование болезни.
Интегральную роль в переходе от вялотекущей инфекции к активной репликации вируса играет группа цитокинов — ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ГМ-КСФ и М-КСФ. Прочие цитокины — ИФН-у, ИФН-Р и трансформирующий фактор роста О подавляют репликацию вируса иммунодефицита. От взаимодействия данных цитокинов зависит концентрация вирионов в тканях. Эффекты цитокинов могут проявляться и без повышения их концентрации в крови, поскольку они образуются в тканях и оказывают местное действие. Таким образом, даже в отсутствие явного иммунного ответа экспрессия вируса в лимфатических узлах и патогенез ВИЧ поддерживается на постоянном уровне за счет комплексного взаимодействия цитокинов.
Обычно штаммы вируса, выделенные в бессимптомную фазу, медленно размножаются в культуре и продуцируют низкие титры обратной транскриптазы. Данные штаммы получили название не вызывающих образования синцития. Штаммы, выделяемые в конце бессимптомной фазы, фенотипически отличаются: они быстро растут, давая высокие титры в культуре. Такие штаммы называются вызывающими образование синцития. Переход от штаммов, не вызывающих образования синцития, к штаммам, вызывающим его, означает, что вирус начинает реплицироваться быстрее, приобретает способность к заражению более широкого диапазона клеток, а также к более быстрому и эффективному заражению Т-лимфоцитов. В результате бессимптомная фаза завершается, и болезнь начинает прогрессировать, приводя возникновению СПИДа. Прогрессирование болезни связано по времени с постепенным разрушением лимфатических узлов и дегенерацией сети фолликулярных дендритных клеток, в результате чего лимфатические узлы теряют способность задерживать вирионы. Как следствие, вирионы начинают повторно поступать в кровоток, вызывая выраженную виремию и ускоренное разрушение СD4 Т-лимфоцитов.
Для создания стратегий лечения крайне важно понять патогенез ВИЧ, сложные взаимоотношения между иммунным ответом на вирус и механизмами, которые используются вирусом для выживания.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.